Еверолімус як препарат другої лінії у пацієнтів з метастатичною світлоклітинною карциномою нирки


сторінки: 35-39

Результати II фази дослідження RECORD‑4


Дослідження Renal Cell cancer treatment with. Oral RAD001 given Daily 1 (RECORD-1) продемонструвало клінічну ефективність препарату еверолімус у пацієнтів з метастатичною світлоклітинною карциномою нирки (mRCC), раніше пролікованих сунітинібом, сорафенібом або комбінацією цих препаратів. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті провідних спеціалістів у галузі онкології R. J. Motzer et. al. У ній представлено основні результати дослідження RECORD-4, у якому проспективно оцінювали ефективність і безпечність еверолімусу як препарату другої лінії в лікуванні mRCC.

Згідно з існуючими рекомендаціями щодо ведення пацієнтів з гістологічно встановленим діагнозом mRCC легкого та помірного ризику (за даними Меморіального онкологічного центру імені Слоана-Кеттерінга, MSKCC, Нью-Йорк), основним методом лікування залишається застосування низькомолекулярних інгібіторів рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGF) та різних тирозинкіназ (VEGFR-TKI) – сунітинібу або пазопанібу чи гуманізованих моноклональних антитіл до VEGF – бевацизумабу (плюс α-інтерферон). Для тих хворих, у яких відмічається прогресування розвитку карциноми під час або після лікування препаратами першої лінії, стандартними опціями є використання селективного інгібітора mTOR (мішені рапаміцину у ссавців) – еверолімусу або селективного VEGFR-TKI – аксітинібу як препаратів другого ряду.

Еверолімус схвалений для лікування VEGF-рефрактерних пацієнтів з mRCC на основі результатів, отриманих у ІІІ фазі дослідження RECORD-1 (лікування нирково-клітинного раку з допомогою перорального щоденного прийому RAD001). Дослідження включало осіб, які раніше отримували стандартну терапію сунітинібом, сорафенібом або комбінацією цих препаратів. Проте ці пацієнти також могли попередньо приймати цитокіни та/або бевацизумаб. Отже, лише незначна кількість з них отримувала еверолімус у визначених умовах як препарат другої лінії. Результати RECORD-1 показали, що у пацієнтів, які приймали еверолімус, було досягнуто значно дов­шої середньої тривалості періоду виживання без подальшого прогресування (PFS), ніж у тих, які отримували плацебо (4,9 проти 1,9 міс; коефіцієнт відносного ризику [ВР] 0,33; р < 0,001). У загальних рекомендаціях відзначено даний препарат як стандарт допомоги пацієнтам з mRCC, які раніше застосовували сунітиніб.

Оскільки учасники дослідження RECORD-1 мог­ли отримувати широкий спектр стандартних для первинної терапії препаратів, воно проводилося з метою перспективної оцінки еверолімусу в умовах застосування його виключно і окремо як препарату другої лінії. RECORD-4 призначене для оцінювання використання еверолімусу у великій глобальній популяції пацієнтів, яким могли б призначати як первинне лікування сунітиніб або інші анти-VEGF агенти, або ж цитокіни.

Характеристика пацієнтів та методи дослідження

вгору

RECORD-4 – це II фаза відкритого багатоцентрового міжнародного дослідження осіб з mRCC.

Критеріями включення в дослідження були:

  • вік учасників ≥ 18 років;
  • підтверджений діагноз світлоклітинної (або зі світлоклітинним компонентом) карциноми нирки хоча б з одним зафіксованим вогнищем ураження (за критеріями RECIST v1.0);
  • часткова або тотальна нефректомія;
  • індекс Карновського ≥ 70%;
  • відсутність функціональних розладів кісткового мозку, печінки та нирок;
  • лабораторні показники: холестерин сироватки натще ≤ 7,75 ммоль/л і тригліцериди натще ≤ 2,5 ммоль/л як верхня межа норми;
  • прогресування захворювання або непереносимість препаратів першої лінії: сунітинібу, сорафенібу, пазопанібу, аксітинібу, бівацизумабу або цитокінів;
  • підписана форма інформованої згоди на участь в дослідженні.

У залежності від попередньої терапії препаратами першого ряду – сунітинібом, іншими анти-VEGF агентами чи цитокінами – пацієнти входили до однієї з трьох можливих когорт. Хворі отримували еверолімус дозою 10 мг/доб до початку прогресування захворювання (за критеріями RECIST v1.0), розвитку надмірного токсичного ефекту, смерті або дострокового припинення лікування в межах даного дослідження з будь-якої іншої причини. Для запобігання розвитку побічних ефектів було дозволено знижувати дозування до 5 мг щодня або кожного другого дня. Припинення прийому будь-якого дозування протягом ≥ 28 днів вимагало обов’язкового і постійного виключення з дослідження.

Випробування проводилося відповідно до рекомендацій Міжнародної конференції з гармонізації правил проведення якісних клінічних досліджень, схвалене та затверджене інституціональними наглядовими радами або незалежними комітетами з питань етики кожного окремого центру.

Основна мета даного дослідження полягала в оцінці виживаності без прогресування захворювання у пацієнтів, які отримували еверолімус як препарат другої лінії лікування mRCC.

Первинним результатом було визначення цього періоду за допомогою місцевих досліджень (RECIST v1.0); надалі – оцінка тривалості періоду без прогресування для осіб, які отримували препарати першої лінії; оцінка загальної виживаності; визначення частоти об’єктивної відповіді (відсоток хворих), а також основних побічних ефектів у загальній популяції та в контрольній групі пацієнтів, які лікувались препаратами першої лінії.

Результати

вгору

Учасників було відібрано із 17 різних регіонів шести країн. У період з листопада 2011 до листопада 2013 р. у три різні групи входили 134 пацієнти відповідно до проведеного раніше первинного лікування: сунітинібом (n = 58), іншою анти-VEGF терапією (n = 62) та терапією на основі цитокінів (n = 14). Цільовими препаратами, включеними в перелік інших анти-VEGF агентів, є сорафеніб (n = 23), бевацизумаб (n = 16), пазопаніб (n = 13), тівозаніб (n = 5), аксітиніб (n = 3) та у 2 осіб конкретний препарат не був підтверджений.

У дослідженні брали участь пацієнти віком 18-79 років (середній вік 59 років), більшість з них (68%) – чоловіки групи легкого або помірного ризику MSKCC (52 та 37% відповідно); 56% осіб відносились до білої раси, 41% – до азійської.

На момент проведення аналізу 88% пацієнтів припинили лікування в основному через прогресування захворювання (54%). Крім того, мали місце інші причини, у т.ч. розвиток побічних ефектів (17%), відкликання інформованої згоди (10%), а також втрата контакту з хворим під час спостереження (3%).

Ефективність

вгору

Середня тривалість періоду виживання без прогресування (PFS) у загальній популяції становила 7,8 міс (95% довірчий інтервал [ДІ]: 5,7-11,0) (рис. 1а). У групах, розподілених відповідно до раніше проведеної первинної терапії, середній показник PFS становив 5,7 міс (95% ДІ: 3,7-11,3) з попереднім лікуванням сунітинібом; 7,8 міс (95% ДІ: 5,7-11,0) – з лікуванням іншими анти-VEGF препаратами та 12,9 міс (95% ДІ: 2,6-не визначено) – з попередньою цитокіновою терапією (рис. 1б). Оптимальним результатом для більшості (67%) пацієнтів у загальній популяції було досягнення стабілізації захворювання як найкращої об’єктивної відповіді, а її частота становила 7% (95% ДІ: 4-13) (таблиця). У більшості хворих також спостерігалася стабілізація захворювання як найкраща об’єктивна відповідь, частота якої при цьому дорівнювала 7% (95% ДІ: 2-17) з попереднім прийомом сунітинібу, 5% (95% ДІ: 1-14) – інших анти-VEGF препаратів та 21% (95% ДІ: 5-51) – з раніше проведеною терапією на основі цитокінів (таблиця).

mazm18-2_3539_r1.jpg

Рис. 1. Тривалість періоду виживання без прогресування (а) для пацієнтів у загальній популяції та (б) в розподілі за когортами, в залежності від первинного лікування (модель Каплана – Мейера)

Таблиця. Відповідь пухлини на терапію

 

Попередня терапія

К-сть пацієнтів
(n = 134)

сунітинібом
(n = 58)

іншими анти-VEGF агентами
(
n = 62)

цитокінами
(n = 14)

Частота об’єктивної відповіді (95% ДІ), %

7 (2-17)

5 (1-14)

21 (5-51)

7 (4-13)

Найкраща відповідь, n (%)

 

Часткова відповідь

4 (7)

3 (5)

3 (21)

10 (7)

Стабілізація хвороби

37 (64)

45 (73)

8 (57)

90 (67)

Прогресування хвороби

15 (26)

6 (10)

1 (7)

22 (16)

Невідомо/втрачено

2 (3)

8 (13)

2 (14)

12 (9)

 

При остаточному аналізі середня загальна виживаність у загальній популяції становила 23,8 міс (95% ДІ: 17,0-не визначено) (рис. 2а). У групах пацієнтів, розподілених за проведеною первинною терапією, середнє значення для загальної виживаності дорівнювало 23,8 міс (95% ДІ: 13,7-не визначено) з попереднім лікуванням сунітинібом; 17,2 міс (95% ДІ: 11,9-не визначено) з попереднім лікуванням іншими препаратами анти-VEGF та не визначалось (95% ДІ: 15,9-не визначено) для пацієнтів раніше пролікованих цитокінами (рис. 2б).

Ретроспективний аналіз PFS у залежності від тривалості попередньої анти-VEGF терапії

вгору

Коли когорта пацієнтів, які приймали сунітиніб, була стратифікована за середньою тривалістю попередньої терапії анти-VEGF препаратами (11 міс), середня тривалість періоду без прогресування захворювання при лікуванні еверолімусом становила 7,4 міс (95% ДІ: 3,7-12,9) для осіб з тривалістю терапії < 11 міс і 5,7 міс (95% ДІ: 1,9-12,9) для пацієнтів з тривалістю терапії ≥ 11 міс (ВР 0,78; 95% ДІ: 0,42-1,45). Аналогічна тенденція спостерігалася у хворих іншої когорти з лікуванням анти-VEGF препаратами і для поєднаного аналізу двох когорт разом. Для другої когорти пацієнтів, пролікованих анти-VEGF препаратами, середня тривалість періоду без прогресування захворювання при лікуванні еверолімусом становила 9,2 міс (95% ДІ: 3,7-12,9) для осіб з тривалістю терапії < 11 міс і 7,8 міс (95% ДІ: 5,3-11,3) для пацієнтів з тривалістю терапії ≥ 11 міс (ВР 0,85; 95% ДІ: 0,44-1,64). У об’єднаному аналізі двох даних когорт середнє значення PFS становило 7,4 міс (95% ДІ: 4,1-12,9) для пацієнтів з тривалістю терапії < 11 міс і 5,7 міс (95% ДІ: 5,3-11,0) для пацієнтів з тривалістю терапії ≥ 11 міс (ВР 0,82; 95% ДІ: 0,52-1,28).

Структура побічних ефектів

вгору

У популяції для оцінки безпеки (n = 133) середня тривалість спостереження становила 5,8 міс. У цій популяції 21% пацієнтів потребували щонайменше одноразового зниження дози і 38% – вимагали принаймні одноразового припинення прийому препарату для усунення побічних явищ. Загалом у 43% хворих спостерігались ті чи інші побічні ефекти, що призвело до зниження дози і/або припинення лікування. Найбільш частою причиною цього був стоматит (8%).

Загалом у 56% пацієнтів проявлялися побічні ефекти 3-го чи 4-го класу (незалежно від досліджуваного препарату). Так, у групі сунітинібу вони становили 55%, у групі з іншою анти-VEGF-терапією – 52% та з терапією на основі цитокінів – 71%. Найбільш поширеними побічними наслідками є анемія (13%), стоматит (5%), гіперглікемія (5%), а також гіпертригліцеридемія (5%). Загальні показники побічних ефектів 3-го або 4-го класу, що на думку фахівців пов’язано з досліджуваним препаратом, були подібними серед загальної популяції та в розподілі за когортами.

mazm18-2_3539_r2.jpg

Рис. 2. Загальна виживаність (а) в загальній популяції та (б) в розподілі за когортами первинного лікування (модель Каплана – Мейера)

У ході дослідження було зафіксовано 13 летальних випадків. Причинами смерті були такі: прогресування захворювання (n = 4), поліорганна недостатність (n = 3), дихальна недостатність (n = 2), смерть/раптова смерть (n = 2), серцево-легенева недостатність (n = 1) і сепсис (n = 1).

Обговорення

вгору

Результати RECORD-4 були порівнянними з даними, отриманими в RECORD-1, незважаючи на відмінність контингенту учасників і структуру самого дослідження. Наприклад, обов’язковим критерієм включення до дослідження RECORD-4 було проведення попередньо нефректомії, що зазвичай могло спричинити зростання відсотка пацієнтів зі сприятливим прогнозом MSKCC, порівняно до випробувань еверолімусу в RECORD-1 (відповідно 52 і 29%). Автори цього дослідження в результаті аналізу отримали середній показник PFS 7,8 міс і в загальній популяції, і в когортах на фоні раніше проведеної терапії анти-VEGF препаратами, у той час як середнє значення PFS у попередньому дослідженні становило лише 5,7 міс при застосуванні сунітинібу. Крім того, авторами досягнуто середнє значення загальної виживаності 23,8 міс в загальній популяції і на фоні лікування сунітинібом, а також 17,2 міс на фоні попереднього лікування анти-VEGF препаратами.

RECORD-4 – це перше дослідження, яке мало за мету оцінити профіль безпеки еверолімусу як єдиного препарату другої лінії для лікування mRCC: перелік побічних ефектів повністю відповідав попереднім звітам, і жодних нових проявів не було ідентифіковано. Відсоток осіб, які постраждали внаслідок прийому еверолімусу і потребували принаймні одного зниження дози для скорочення негативних проявів в RECORD-4 (21%), був вищим від показника, зазначеного у RECORD-1 (7%), проте узгоджувався з більш пізніми результатами досліджень II та III фази, у т.ч. RECORD-3 (19% для еверолімусу як препарату другої лінії), CheckMate-025 (26%) і METEOR (25%). З точки зору якості життя пацієнта, еверолімус може бути препаратом вибору у VEGFR-TKI-рефрактерних осіб, оскільки зміна механізму дії може привести до створення більш сприятливого прогнозу порівняно з тим, що спостерігається при послідовній терапії VEGFR-TKI. Токсичність, пов’язана з побічною дією класового ефекту, яка може стати кумулятивною при послідовному лікуванні VEGFR-TKI, була продемонстрована в дослідженні AXIS. При цьому 55% пацієнтів, які отримували послідовне лікування сунітинібом та аксітинібом, потребували частої модифікації дози або тимчасової затримки/перерви в лікуванні через надмірні прояви побічних ефектів.

За словами авторів, результати даного дослідження свідчать, що 43% хворих, які отримували послідовну терапію сунітинібом та еверолімусом, рано чи пізно потребували зниження дози або припинення терапії для контролю побічної дії.

У цей же час кореляція між відповіддю на лікарський препарат першої лінії, орієнтований на взаємодію з VEGF-рецепторами, та реакцією на анти-VEGF препарати або інгібітори mTOR залишається суперечливою. У результаті аналізу чотирьох неінтервенційних досліджень щодо VEGF-рефрактерних пацієнтів з mRCC було встановлено, що середній час до прогресування пухлини (TTP) у пацієнтів, що приймають еверолімус як препарат другого ряду на фоні попередньої анти-VEGF терапії протягом > 9 міс, становив 6,9 міс (95% ДІ: 6,2-11,9); 5,4 міс (95% ДІ: 4,3-6,3) для тих, хто отримував первинне лікування протягом 3-9 міс; та 6,8 міс (95% ДІ: 4,9-9,4) для пацієнтів, у яких попереднє лікування тривало < 3 міс. За даними неінтервенційного дослідження CHANGE щодо VEGF-рефрактерних пацієнтів із mRCC, було встановлено, що середній час до прогресування пухлини у пацієнтів із вторинним прийомом еверолімусу коливався в діапазоні від 6,8 до 8,2 міс, в залежності від тривалості попередньої терапії. При цьому найбільш довготривалий час до прогресування пухлини (8,2 міс) був пов’язаний з найдовшим попереднім періодом лікування (≥ 9 міс). Результати субаналізу дослідження RECORD-4 вказують на тенденцію до зростання середнього значення PFS для пацієнтів з більш коротким курсом прийому препаратів першої лінії анти-VEGFR терапії. Разом із тим дослідники зазначають, що в 95% ДІ було включено лише один відносний ризик, а отже, отримана тенденція не може вважатись статистично достовірною і значимою. Хоча результати неінтервенційних попередніх досліджень та дані RECORD-4 свідчать про кореляцію між тривалістю попереднього первинного лікування та ефективністю еверолімусу, вони також доводять, що даний препарат є ефективним незалежно від тривалості проведення першочергової терапії.

Еверолімус – це обґрунтований варіант лікування mRCC другої лінії. Проте випробування інших альтернативних лікарських засобів для лікування таких пацієнтів, які раніше отримували один чи два VEGF-препарати, ще й досі тривають. У рандомізованому дослідженні III фази CheckMate-025 проводилось порівняння впливу ніволумабу (інгібітор рецепторів програмованої смерті PD-1) та еверолімусу у VEGF-резистентних пацієнтів з mRCC.

Середнє значення PFS було приблизно однаковим між ніволумабом та еверолімусом (4,6 і 4,4 міс відповідно), проте нівалумаб отримав перевагу за показниками середньої виживаності (25,0 і 19,6 міс відповідно). Асоційовані з лікуванням побічні ефекти 3-го і 4-го класу спостерігались у 19% пацієнтів, яким призначали ніволумаб, і у 37% пацієнтів, які приймали еверолімус.

У рандомізованому дослідженні III фази METEOR дію еверолімусу порівнювали з дією кабозантинібу, інгібітора VEGFR2 і c-MET-рецепторів. Середнє значення PFS було вищим для кабозантинібу в порівнянні з еверолімусом (7,4 і 3,8 міс відповідно), а результати проміжного аналізу продемонстрували більш тривалу виживаність при прийомі кабозантинібу, ніж при застосуванні еверолімусу (ВР 0,67; 95% ДІ: 0,51-0,89; р = 0,005). Зниження дози спостерігалось відповідно у 60 і 25% пацієнтів, які отримували кабозантиніб і еверолімус. Крім того, результати дослідження II фази показали, що застосування мультикіназного інгібітора ленватинібу у поєднанні з еверолімусом для вторинної терапії пацієнтів із mRCC сприяє більш значному покращенню показників PFS, загальної виживаності та коефіцієнта ВР, ніж монотерапія еверолімусом. Результати цих випробувань і очікуване майбутнє нормативне підтвердження застосування цих препаратів вірогідно може змінити поточну схему вторинного лікування пацієнтів із mRCC.

Висновки

вгору

Результати дослідження RECORD-4 підтверджують дані про подовження періоду виживання без прогресування пухлини для пацієнтів, які отримували еверолімус як препарат другої лінії після попереднього первинного прийому сунітинібу або інших препаратів анти-VEGF, включаючи сорафеніб, бевацизумаб, пазопаніб, тівозаніб або аксітиніб. Прогнозування побічних ефектів 3-го та 4-го класу було подібне до раніше зареєстрованих, і нові негативні наслідки не були ідентифіковані. Натепер еверолімус є достовірно можливим препаратом другої лінії, проте схема лікування, найімовірніше, зміниться з урахуванням результатів останніх випробувань нових препаратів.

Підготувала Ольга Сорока

За матеріалами: R.J. Motzer, A. Alyasova, D. Ye, A. Karpenko et al. Phase II trial of second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma (RECORD-4). Annals of Oncology 2016. 27: 441-448.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2018 Рік

Зміст випуску 4 (31), 2018

  1. В.І. Горовий, І.Г. Слепова, А.І. Мисак, О.М. Капшук

  2. А.Ю. Гурженко

  3. І.І. Горпинченко, В.В. Спиридоненко

  4. И.А. Йовенко, И.В. Балака

Зміст випуску 3 (30), 2018

  1. В.И. Медведь

  2. Б.М. Венцківський, І.Б. Венцківська, О.С. Загородня

  3. Н.Г. Скурятіна, О.П. Гнатко

  4. С.П. Пасєчніков

  5. В.І. Зайцев, О.С. Федорук, І.І. Ілюк

  6. Ю.Н. Гурженко

  7. А.В. Руденко, С.П. Пасєчніков, М.В. Мітченко, О.М. Бавіна, В.В. Третяк

  8. О.А. Бурка

  9. А.М. Романенко, С.П. Пасєчніков, В.М. Григоренко, В.С. Грицай, О.В. Кравченко

  10. В.О. Бенюк, В.М. Гончаренко, Л.Д. Ластовецька, О.С. Неймарк

  11. О.Д. Нікітін

  12. С.П. Пасєчніков

  13. С.П. Пасечников

  14. О.Б. Прийма, І.В. Федорович, В.М. Іроденко, М.В. Босак

Зміст випуску 2 (29), 2018

  1. С.П. Пасєчніков, Я.М. Клименко

  2. П.В. Федорич

  3. И.И. Топчий

Зміст випуску 1 (28), 2018

  1. С.П. Пасєчніков

  2. М.І. Бойко, А. Гіверсман, Є.В. Лучицький, С.Л. Чеканов, Т.В. Березна, А.З. Журавчак, К. Бетокі, О.В. Кнігавко

  3. В.І. Горовий

  4. К.К. Бєляєв