Еверолімус як препарат другої лінії у пацієнтів з метастатичною світлоклітинною карциномою нирки


Дослідження Renal Cell cancer treatment with. Oral RAD001 given Daily 1 (RECORD-1) продемонструвало клінічну ефективність препарату еверолімус у пацієнтів з метастатичною світлоклітинною карциномою нирки (mRCC), раніше пролікованих сунітинібом, сорафенібом або комбінацією цих препаратів. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті провідних спеціалістів у галузі онкології R. J. Motzer et. al. У ній представлено основні результати дослідження RECORD-4, у якому проспективно оцінювали ефективність і безпечність еверолімусу як препарату другої лінії в лікуванні mRCC.

Згідно з існуючими рекомендаціями щодо ведення пацієнтів з гістологічно встановленим діагнозом mRCC легкого та помірного ризику (за даними Меморіального онкологічного центру імені Слоана-Кеттерінга, MSKCC, Нью-Йорк), основним методом лікування залишається застосування низькомолекулярних інгібіторів рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGF) та різних тирозинкіназ (VEGFR-TKI) – сунітинібу або пазопанібу чи гуманізованих моноклональних антитіл до VEGF – бевацизумабу (плюс α-інтерферон). Для тих хворих, у яких відмічається прогресування розвитку карциноми під час або після лікування препаратами першої лінії, стандартними опціями є використання селективного інгібітора mTOR (мішені рапаміцину у ссавців) – еверолімусу або селективного VEGFR-TKI – аксітинібу як препаратів другого ряду.

Еверолімус схвалений для лікування VEGF-рефрактерних пацієнтів з mRCC на основі результатів, отриманих у ІІІ фазі дослідження RECORD-1 (лікування нирково-клітинного раку з допомогою перорального щоденного прийому RAD001). Дослідження включало осіб, які раніше отримували стандартну терапію сунітинібом, сорафенібом або комбінацією цих препаратів. Проте ці пацієнти також могли попередньо приймати цитокіни та/або бевацизумаб. Отже, лише незначна кількість з них отримувала еверолімус у визначених умовах як препарат другої лінії. Результати RECORD-1 показали, що у пацієнтів, які приймали еверолімус, було досягнуто значно дов­шої середньої тривалості періоду виживання без подальшого прогресування (PFS), ніж у тих, які отримували плацебо (4,9 проти 1,9 міс; коефіцієнт відносного ризику [ВР] 0,33; р < 0,001). У загальних рекомендаціях відзначено даний препарат як стандарт допомоги пацієнтам з mRCC, які раніше застосовували сунітиніб.

Оскільки учасники дослідження RECORD-1 мог­ли отримувати широкий спектр стандартних для первинної терапії препаратів, воно проводилося з метою перспективної оцінки еверолімусу в умовах застосування його виключно і окремо як препарату другої лінії. RECORD-4 призначене для оцінювання використання еверолімусу у великій глобальній популяції пацієнтів, яким могли б призначати як первинне лікування сунітиніб або інші анти-VEGF агенти, або ж цитокіни.

Характеристика пацієнтів та методи дослідження

RECORD-4 – це II фаза відкритого багатоцентрового міжнародного дослідження осіб з mRCC.

Критеріями включення в дослідження були:

• вік учасників ≥ 18 років;
• підтверджений діагноз світлоклітинної (або зі світлоклітинним компонентом) карциноми нирки хоча б з одним зафіксованим вогнищем ураження (за критеріями RECIST v1.0);
• часткова або тотальна нефректомія;
• індекс Карновського ≥ 70%;
• відсутність функціональних розладів кісткового мозку, печінки та нирок;
• лабораторні показники: холестерин сироватки натще ≤ 7,75 ммоль/л і тригліцериди натще ≤ 2,5 ммоль/л як верхня межа норми;
• прогресування захворювання або непереносимість препаратів першої лінії: сунітинібу, сорафенібу, пазопанібу, аксітинібу, бівацизумабу або цитокінів;
• підписана форма інформованої згоди на участь в дослідженні.

У залежності від попередньої терапії препаратами першого ряду – сунітинібом, іншими анти-VEGF агентами чи цитокінами – пацієнти входили до однієї з трьох можливих когорт. Хворі отримували еверолімус дозою 10 мг/доб до початку прогресування захворювання (за критеріями RECIST v1.0), розвитку надмірного токсичного ефекту, смерті або дострокового припинення лікування в межах даного дослідження з будь-якої іншої причини. Для запобігання розвитку побічних ефектів було дозволено знижувати дозування до 5 мг щодня або кожного другого дня. Припинення прийому будь-якого дозування протягом ≥ 28 днів вимагало обов’язкового і постійного виключення з дослідження.

Випробування проводилося відповідно до рекомендацій Міжнародної конференції з гармонізації правил проведення якісних клінічних досліджень, схвалене та затверджене інституціональними наглядовими радами або незалежними комітетами з питань етики кожного окремого центру.

Основна мета даного дослідження полягала в оцінці виживаності без прогресування захворювання у пацієнтів, які отримували еверолімус як препарат другої лінії лікування mRCC.

Первинним результатом було визначення цього періоду за допомогою місцевих досліджень (RECIST v1.0); надалі – оцінка тривалості періоду без прогресування для осіб, які отримували препарати першої лінії; оцінка загальної виживаності; визначення частоти об’єктивної відповіді (відсоток хворих), а також основних побічних ефектів у загальній популяції та в контрольній групі пацієнтів, які лікувались препаратами першої лінії.

Результати

Учасників було відібрано із 17 різних регіонів шести країн. У період з листопада 2011 до листопада 2013 р. у три різні групи входили 134 пацієнти відповідно до проведеного раніше первинного лікування: сунітинібом (n = 58), іншою анти-VEGF терапією (n = 62) та терапією на основі цитокінів (n = 14). Цільовими препаратами, включеними в перелік інших анти-VEGF агентів, є сорафеніб (n = 23), бевацизумаб (n = 16), пазопаніб (n = 13), тівозаніб (n = 5), аксітиніб (n = 3) та у 2 осіб конкретний препарат не був підтверджений.

У дослідженні брали участь пацієнти віком 18-79 років (середній вік 59 років), більшість з них (68%) – чоловіки групи легкого або помірного ризику MSKCC (52 та 37% відповідно); 56% осіб відносились до білої раси, 41% – до азійської.

На момент проведення аналізу 88% пацієнтів припинили лікування в основному через прогресування захворювання (54%). Крім того, мали місце інші причини, у т.ч. розвиток побічних ефектів (17%), відкликання інформованої згоди (10%), а також втрата контакту з хворим під час спостереження (3%).

Ефективність

Середня тривалість періоду виживання без прогресування (PFS) у загальній популяції становила 7,8 міс (95% довірчий інтервал [ДІ]: 5,7-11,0) (рис. 1а). У групах, розподілених відповідно до раніше проведеної первинної терапії, середній показник PFS становив 5,7 міс (95% ДІ: 3,7-11,3) з попереднім лікуванням сунітинібом; 7,8 міс (95% ДІ: 5,7-11,0) – з лікуванням іншими анти-VEGF препаратами та 12,9 міс (95% ДІ: 2,6-не визначено) – з попередньою цитокіновою терапією (рис. 1б). Оптимальним результатом для більшості (67%) пацієнтів у загальній популяції було досягнення стабілізації захворювання як найкращої об’єктивної відповіді, а її частота становила 7% (95% ДІ: 4-13) (таблиця). У більшості хворих також спостерігалася стабілізація захворювання як найкраща об’єктивна відповідь, частота якої при цьому дорівнювала 7% (95% ДІ: 2-17) з попереднім прийомом сунітинібу, 5% (95% ДІ: 1-14) – інших анти-VEGF препаратів та 21% (95% ДІ: 5-51) – з раніше проведеною терапією на основі цитокінів (таблиця).

Рис. 1. Тривалість періоду виживання без прогресування (а) для пацієнтів у загальній популяції та (б) в розподілі за когортами, в залежності від первинного лікування (модель Каплана – Мейера)

 

Рис. 1. Тривалість періоду виживання без прогресування (а) для пацієнтів у загальній популяції та (б) в розподілі за когортами, в залежності від первинного лікування (модель Каплана – Мейера)

Таблиця. Відповідь пухлини на терапію

При остаточному аналізі середня загальна виживаність у загальній популяції становила 23,8 міс (95% ДІ: 17,0-не визначено) (рис. 2а). У групах пацієнтів, розподілених за проведеною первинною терапією, середнє значення для загальної виживаності дорівнювало 23,8 міс (95% ДІ: 13,7-не визначено) з попереднім лікуванням сунітинібом; 17,2 міс (95% ДІ: 11,9-не визначено) з попереднім лікуванням іншими препаратами анти-VEGF та не визначалось (95% ДІ: 15,9-не визначено) для пацієнтів раніше пролікованих цитокінами (рис. 2б).

Ретроспективний аналіз PFS у залежності від тривалості попередньої анти-VEGF терапії

Коли когорта пацієнтів, які приймали сунітиніб, була стратифікована за середньою тривалістю попередньої терапії анти-VEGF препаратами (11 міс), середня тривалість періоду без прогресування захворювання при лікуванні еверолімусом становила 7,4 міс (95% ДІ: 3,7-12,9) для осіб з тривалістю терапії < 11 міс і 5,7 міс (95% ДІ: 1,9-12,9) для пацієнтів з тривалістю терапії ≥ 11 міс (ВР 0,78; 95% ДІ: 0,42-1,45). Аналогічна тенденція спостерігалася у хворих іншої когорти з лікуванням анти-VEGF препаратами і для поєднаного аналізу двох когорт разом. Для другої когорти пацієнтів, пролікованих анти-VEGF препаратами, середня тривалість періоду без прогресування захворювання при лікуванні еверолімусом становила 9,2 міс (95% ДІ: 3,7-12,9) для осіб з тривалістю терапії < 11 міс і 7,8 міс (95% ДІ: 5,3-11,3) для пацієнтів з тривалістю терапії ≥ 11 міс (ВР 0,85; 95% ДІ: 0,44-1,64). У об’єднаному аналізі двох даних когорт середнє значення PFS становило 7,4 міс (95% ДІ: 4,1-12,9) для пацієнтів з тривалістю терапії < 11 міс і 5,7 міс (95% ДІ: 5,3-11,0) для пацієнтів з тривалістю терапії ≥ 11 міс (ВР 0,82; 95% ДІ: 0,52-1,28).

Структура побічних ефектів

У популяції для оцінки безпеки (n = 133) середня тривалість спостереження становила 5,8 міс. У цій популяції 21% пацієнтів потребували щонайменше одноразового зниження дози і 38% – вимагали принаймні одноразового припинення прийому препарату для усунення побічних явищ. Загалом у 43% хворих спостерігались ті чи інші побічні ефекти, що призвело до зниження дози і/або припинення лікування. Найбільш частою причиною цього був стоматит (8%).

Загалом у 56% пацієнтів проявлялися побічні ефекти 3-го чи 4-го класу (незалежно від досліджуваного препарату). Так, у групі сунітинібу вони становили 55%, у групі з іншою анти-VEGF-терапією – 52% та з терапією на основі цитокінів – 71%. Найбільш поширеними побічними наслідками є анемія (13%), стоматит (5%), гіперглікемія (5%), а також гіпертригліцеридемія (5%). Загальні показники побічних ефектів 3-го або 4-го класу, що на думку фахівців пов’язано з досліджуваним препаратом, були подібними серед загальної популяції та в розподілі за когортами.

Рис. 2. Загальна виживаність (а) в загальній популяції та (б) в розподілі за когортами первинного лікування (модель Каплана – Мейера)

 

Рис. 2. Загальна виживаність (а) в загальній популяції та (б) в розподілі за когортами первинного лікування (модель Каплана – Мейера)

У ході дослідження було зафіксовано 13 летальних випадків. Причинами смерті були такі: прогресування захворювання (n = 4), поліорганна недостатність (n = 3), дихальна недостатність (n = 2), смерть/раптова смерть (n = 2), серцево-легенева недостатність (n = 1) і сепсис (n = 1).

Обговорення

Результати RECORD-4 були порівнянними з даними, отриманими в RECORD-1, незважаючи на відмінність контингенту учасників і структуру самого дослідження. Наприклад, обов’язковим критерієм включення до дослідження RECORD-4 було проведення попередньо нефректомії, що зазвичай могло спричинити зростання відсотка пацієнтів зі сприятливим прогнозом MSKCC, порівняно до випробувань еверолімусу в RECORD-1 (відповідно 52 і 29%). Автори цього дослідження в результаті аналізу отримали середній показник PFS 7,8 міс і в загальній популяції, і в когортах на фоні раніше проведеної терапії анти-VEGF препаратами, у той час як середнє значення PFS у попередньому дослідженні становило лише 5,7 міс при застосуванні сунітинібу. Крім того, авторами досягнуто середнє значення загальної виживаності 23,8 міс в загальній популяції і на фоні лікування сунітинібом, а також 17,2 міс на фоні попереднього лікування анти-VEGF препаратами.

RECORD-4 – це перше дослідження, яке мало за мету оцінити профіль безпеки еверолімусу як єдиного препарату другої лінії для лікування mRCC: перелік побічних ефектів повністю відповідав попереднім звітам, і жодних нових проявів не було ідентифіковано. Відсоток осіб, які постраждали внаслідок прийому еверолімусу і потребували принаймні одного зниження дози для скорочення негативних проявів в RECORD-4 (21%), був вищим від показника, зазначеного у RECORD-1 (7%), проте узгоджувався з більш пізніми результатами досліджень II та III фази, у т.ч. RECORD-3 (19% для еверолімусу як препарату другої лінії), CheckMate-025 (26%) і METEOR (25%). З точки зору якості життя пацієнта, еверолімус може бути препаратом вибору у VEGFR-TKI-рефрактерних осіб, оскільки зміна механізму дії може привести до створення більш сприятливого прогнозу порівняно з тим, що спостерігається при послідовній терапії VEGFR-TKI. Токсичність, пов’язана з побічною дією класового ефекту, яка може стати кумулятивною при послідовному лікуванні VEGFR-TKI, була продемонстрована в дослідженні AXIS. При цьому 55% пацієнтів, які отримували послідовне лікування сунітинібом та аксітинібом, потребували частої модифікації дози або тимчасової затримки/перерви в лікуванні через надмірні прояви побічних ефектів.

За словами авторів, результати даного дослідження свідчать, що 43% хворих, які отримували послідовну терапію сунітинібом та еверолімусом, рано чи пізно потребували зниження дози або припинення терапії для контролю побічної дії.

У цей же час кореляція між відповіддю на лікарський препарат першої лінії, орієнтований на взаємодію з VEGF-рецепторами, та реакцією на анти-VEGF препарати або інгібітори mTOR залишається суперечливою. У результаті аналізу чотирьох неінтервенційних досліджень щодо VEGF-рефрактерних пацієнтів з mRCC було встановлено, що середній час до прогресування пухлини (TTP) у пацієнтів, що приймають еверолімус як препарат другого ряду на фоні попередньої анти-VEGF терапії протягом > 9 міс, становив 6,9 міс (95% ДІ: 6,2-11,9); 5,4 міс (95% ДІ: 4,3-6,3) для тих, хто отримував первинне лікування протягом 3-9 міс; та 6,8 міс (95% ДІ: 4,9-9,4) для пацієнтів, у яких попереднє лікування тривало < 3 міс. За даними неінтервенційного дослідження CHANGE щодо VEGF-рефрактерних пацієнтів із mRCC, було встановлено, що середній час до прогресування пухлини у пацієнтів із вторинним прийомом еверолімусу коливався в діапазоні від 6,8 до 8,2 міс, в залежності від тривалості попередньої терапії. При цьому найбільш довготривалий час до прогресування пухлини (8,2 міс) був пов’язаний з найдовшим попереднім періодом лікування (≥ 9 міс). Результати субаналізу дослідження RECORD-4 вказують на тенденцію до зростання середнього значення PFS для пацієнтів з більш коротким курсом прийому препаратів першої лінії анти-VEGFR терапії. Разом із тим дослідники зазначають, що в 95% ДІ було включено лише один відносний ризик, а отже, отримана тенденція не може вважатись статистично достовірною і значимою. Хоча результати неінтервенційних попередніх досліджень та дані RECORD-4 свідчать про кореляцію між тривалістю попереднього первинного лікування та ефективністю еверолімусу, вони також доводять, що даний препарат є ефективним незалежно від тривалості проведення першочергової терапії.

Еверолімус – це обґрунтований варіант лікування mRCC другої лінії. Проте випробування інших альтернативних лікарських засобів для лікування таких пацієнтів, які раніше отримували один чи два VEGF-препарати, ще й досі тривають. У рандомізованому дослідженні III фази CheckMate-025 проводилось порівняння впливу ніволумабу (інгібітор рецепторів програмованої смерті PD-1) та еверолімусу у VEGF-резистентних пацієнтів з mRCC.

Середнє значення PFS було приблизно однаковим між ніволумабом та еверолімусом (4,6 і 4,4 міс відповідно), проте нівалумаб отримав перевагу за показниками середньої виживаності (25,0 і 19,6 міс відповідно). Асоційовані з лікуванням побічні ефекти 3-го і 4-го класу спостерігались у 19% пацієнтів, яким призначали ніволумаб, і у 37% пацієнтів, які приймали еверолімус.

У рандомізованому дослідженні III фази METEOR дію еверолімусу порівнювали з дією кабозантинібу, інгібітора VEGFR2 і c-MET-рецепторів. Середнє значення PFS було вищим для кабозантинібу в порівнянні з еверолімусом (7,4 і 3,8 міс відповідно), а результати проміжного аналізу продемонстрували більш тривалу виживаність при прийомі кабозантинібу, ніж при застосуванні еверолімусу (ВР 0,67; 95% ДІ: 0,51-0,89; р = 0,005). Зниження дози спостерігалось відповідно у 60 і 25% пацієнтів, які отримували кабозантиніб і еверолімус. Крім того, результати дослідження II фази показали, що застосування мультикіназного інгібітора ленватинібу у поєднанні з еверолімусом для вторинної терапії пацієнтів із mRCC сприяє більш значному покращенню показників PFS, загальної виживаності та коефіцієнта ВР, ніж монотерапія еверолімусом. Результати цих випробувань і очікуване майбутнє нормативне підтвердження застосування цих препаратів вірогідно може змінити поточну схему вторинного лікування пацієнтів із mRCC.

Висновки

Результати дослідження RECORD-4 підтверджують дані про подовження періоду виживання без прогресування пухлини для пацієнтів, які отримували еверолімус як препарат другої лінії після попереднього первинного прийому сунітинібу або інших препаратів анти-VEGF, включаючи сорафеніб, бевацизумаб, пазопаніб, тівозаніб або аксітиніб. Прогнозування побічних ефектів 3-го та 4-го класу було подібне до раніше зареєстрованих, і нові негативні наслідки не були ідентифіковані. Натепер еверолімус є достовірно можливим препаратом другої лінії, проте схема лікування, найімовірніше, зміниться з урахуванням результатів останніх випробувань нових препаратів.

Підготувала Ольга Сорока

За матеріалами: R.J. Motzer, A. Alyasova, D. Ye, A. Karpenko et al. Phase II trial of second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma (RECORD-4). Annals of Oncology 2016. 27: 441-448.