Симптоми нижніх сечових шляхів: нові аспекти лікування


Симптоми нижніх сечових шляхів (СНСШ) є досить поширеною проблемою сучасності, особливо серед чоловіків старшого віку. На сьогоднішній день для лікування цього захворювання існує чимала кількість доступних препаратів, включаючи α-адреноблокатори, інгібітори 5α-редуктази, антагоністи мускаринових рецепторів, інгібітори фосфодіестерази типу 5 (PDE5I) та внутрішньодетрузорні ін’єкції ботуліністичного токсину. Багато з цих лікарських засобів відомі як золотий стандарт лікування таких патологічних станів, як гіперактивний сечовий міхур (ГСМ), СНСШ внаслідок доброякісної гіперплазії передміхурової залози або надмірної нейрогенної активності детрузора. Проте існує певний відсоток пацієнтів із СНСШ, котрим не підходить або не допомагає стандартна схема терапії. Саме тому експериментальні та клінічні дослідження продовжуються і дотепер. Крім того, для вже розроблених раніше препаратів з’являються все нові показання та/або додаткові дані.

Пропонуємо до вашої уваги огляд спільних науково-практичних досліджень французьких, американських і німецьких урологів (Benoit Peyronnet, Benjamin M. Brucker та Martin C. Michel) стосовно останніх інновацій, розробок і змін у тактиці лікування СНСШ.

1. Гіперактивний сечовий міхур

1.1. Нові препарати β3-агоністів

Протягом понад десяти останніх років стандартом і одночасно майбутньою перспективою в лікуванні цієї патології були агоністи β₂-адренорецепторів. На цьому фоні мірабегрон був першим (і залишається єдиним на сьогоднішній день) препаратом нового терапевтичного класу, схваленим Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) та Європейським агентством з оцінки якості лікарських препаратів (EMA) 2012 р. після публікації результатів чотирьох великих рандомізованих контрольованих досліджень фази 3. Нещодавні результати подібних досліджень свідчать про ефективність та безпечність комбінованої терапії мірабегрон + соліфенацин і мірабегрон + α-адреноблокатори у чоловіків. За останні кілька років в ході 2-ї та 3-ї фази було досліджено та випробувано три інші агоністи β₃-адренорецепторів, що обговорюються нижче (табл. 1).

Переваги агоністів β₃-адренорецепторів – це значно менша кількість побічних ефектів, зокрема знижується частота відчуття сухості в роті. Також доведено безпечність застосування цієї групи препаратів. Так, дослідженнями 3-ї фази не визначено значного ризику підвищення артеріального тиску (АТ) чи частоти серцевих скорочень. Однак новітні дані від фармакологічного контролю свідчать про ймовірний, але невисокий ризик надмірного підвищення АТ, що обмежує застосування цих лікарських засобів у пацієнтів з тяжкою гіпертензією (систолічний АТ > 180 мм рт. ст., діастолічний АТ > 110 мм рт. ст.). Цей висновок був несподіваним, оскільки в серці людини недостатньо функціональних β₃-адренорецепторів. Проте було виявлено, що можливим механізмом розвитку такого ефекту може бути позитивний інотропний вплив мірабегрону, опосередкований β₁-адренорецепторами в ізольованому передсерді. Було б цікаво дізнатися, чи є рідкісні серцево-судинні проблеми при застосуванні мірабегрону класовим ефектом, тобто опосередкованими β₃-адренорецепторами, або ж виникають тільки з цим препаратом.

1.1.1. Солабегрон (GW427353)

Хоча солабегрон був вперше розроблений GlaxoSmithKline, він був придбаний компанією Velicept (2015) з метою продовження розробки схеми лікування (NCT02938507). Солабегрон є селективним для β₃-адренорецепторів препаратом, механізм дії якого полягає в розслабленні ізольованих гладком’язових структур сечового міхура собаки та людини і збільшенні необхідного для початку сечовипускання порогу в експериментальних тварин. Рандомізоване плацебо-контро­льоване дослідження фази 2 продемонструвало зменшення симптомів ГСМ та безпечність застосування дозою125 мг двічі на добу. Velicept розробив іншу схему одноразового прийому таблетованого препарату під час поточної фази випробувань (NCT02938507).

1.2. Інгібітори фосфодіестерази 5-го типу

У 2010-х роках декілька рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрували виражену ефективність PDE5I стосовно СНСШ у чоловіків, тому FDA та EMA (2011) було схвалено схему застосування тадалафілу дозою 5 мг 1 раз на день. У дослідженнях 2-ї фази не виявили значних переваг препарату гізеденафілу у пацієнтів із ГСМ, проте відмітили певні плюси порівняно із плацебо. Навпаки, варденафіл показав виражену тенденцію стосовно клінічної ефективності по купіруванню симптомів як у чоловіків, так і в жінок; щоправда, дані 2-ї фази цього дослідження (NCT00478881) не були опубліковані. У рамках нещодавно проведеного плацебо-контрольованого рандомізованого дослідження 3-ї фази було доведено ефективність тадалафілу в лікуванні ГСМ у жінок (зниження частоти епізодів нетримання сечі на 12 тиж: -3,2 та -0,3 в групах прийому тадалафілу і плацебо відповідно), що засвідчує потенціал PDE5I як окремого доцільного шляху лікування цього захворювання. Проте базисні механізми взаємодії й досі залишаються нечітко визначеними. Зниження тонусу гладком’язового шару детрузора, дія на аферентні нервові шляхи спинного мозку, покращення перфузії органів нижнього сечового тракту чи вплив на запальний процес в міхурі – основні теорії, що були запропоновані. Відповідно до останніх досліджень цей останній названий механізм впливу може зробити PDE5I особливо ефективними у разі наявності такого фенотипового різновиду ГСМ, як метаболічний синдром.

1.3. Габапентин та інші протиепілептичні засоби

Протиепілептичні препарати, такі як габапентин, свого часу на стадії преклінічного моделювання продемонстрували яскраву перспективу застосування в лікуванні ГСМ. В одному невеликому дослідженні порівнювали вплив габапентину та плацебо з використанням як активного контролю стандартного лікування ГСМ соліфенацином. Враховуючи значно вищу ефективність габапентину та соліфенацину порівняно з групою плацебо (зниження середньої частоти сечовипускання/24 год на 12 тиж: -1,2 та -2,5 порівняно з первинним рівнем), габапентин також показав значно вираженіший вплив на ніктурію і меншу кількість негативних побічних ефектів. Хоча через обмежену кількість пацієнтів у цьому дослідженні не отримано повноцінних і надійних результатів, проте схожа схема застосування протиепілептичного препарату прегабаліну як монотерапії чи в поєднанні з толтеродином також показала позитивний ефект в дослідженні хворих із ГСМ. За останніми даними, патофізіологічний механізм дії в цьому випадку може реалізуватись через кортикотропін-рилізинг гормон чи центральну сенсибілізацію організму.

1.4. Tholenix (THVD201)

Tholenix – це комбінований препарат толтеродину та пілокарпіну (агоніста мускаринових рецепторів короткої дії із селективною дією на рецептори слинних залоз), спрямований на мінімізацію ефекту сухості в роті без зниження антимускаринового ефекту. Натепер проходить дослідження 3-ї фази (NCT02485067), метою якого є підтвердження даної теорії. Іншим подібним дослідженням, результати якого були прокоментовані на конференції ICS2017, не дано однозначної інформації, проте підтверджено потрібний рівень ефективності толтеродину/пілокарпіну порівняно до толтеродину як монотерапії і при цьому значно нижчу частоту розвитку сухості в роті (30 до 42,9%).

1.5. Інтравезикальні інстиляції онаботулотоксину типу А

Інтрадетрузорні ін’єкції онаботулотоксину типу А були схвалені для лікування ГСМ ще 2014 р. і підкріплені результатами кількох рандомізованих контрольованих досліджень. Останнім дослідженням 2-ї фази підтверджено, що одноразова ін’єкція ліпосом-інкапсульованого онаботулотоксину типу А може зменшити симптоми ГСМ без необхідності застосування цистоскопічної голки, що зазвичай необхідна для забезпечення доступу великої молекули (близько 150 кДА) онаботулотоксину типу А в підслизове нервове сплетіння. Наразі невідомо, чи планується проведення 3-ї фази даного дослідження. На сьогоднішній день проводиться ще одне випробування 2-ї фази, що передбачає інтравезикальне введення онаботулотоксину типу А у відмінній формі (гідрогелева суміш) пацієнтам з ГСМ.

2. Доброякісна гіперплазія простати/СНСШ у чоловіків

2.1. Fexapotide triflutate (NX-1207)

NX-1207 – це препарат, який знижує об’єм простати на клітинному рівні завдяки селективній проапоптичній здатності. Ін’єкції цього препарату безпосередньо в передміхурову залозу продемонстрували зменшення симптоматики інфекції нижніх сечових шляхів у чоловіків з доброякісною гіперплазією простати протягом 2-ї фази досліджень. Комбінований аналіз 3-ї фази двох паралельних випробувань лише нещодавно показав повноцінні результати (середня тривалість спостереження 3,67 року; середня зміна за Міжнародною шкалою оцінки симптомів (IPSS): -5,7 та -4,0 в групах NX-1207 і плацебо відповідно) з урахуванням того, що повторні ін’єкції здійснювались з частотою 1 раз на 4,27 року. При цьому результати оцінки за шкалою IPSS не надто відрізнялися серед двох груп через 12 міс від початку прийому (-5,0 та -5,8). Не було відмічено жодних побічних ефектів при застосуванні препарату.

2.2. Введення онаботулотоксину типу А в передміхурову залозу

Під час проведення двох паралельних досліджень не було виявлено значних переваг введення онаботулотоксину типу А в простату порівняно з групою плацебо. Проте слід зазначити, що в даному випадку досить важко чітко інтерпретувати результати внаслідок яскраво вираженого плацебо-ефе­кту. У нещодавно проведеному дослідженні 3-ї фази у Франції (NCT01275521) Robert et al. відзначили не нижчий ефект від застосування онаботулотоксину типу А дозою 200 ОД порівняно з оптимізованою терапією гіперплазії простати (зміна IPSS за 4 міс: -4,8 та -3,9). Вищезгаданий плацебо-ефект, який не повторився в пізнішому дослідженні (за рахунок відсутності контрольної плацебо групи), робить подальші дослідження ін’єкцій онаботулотоксину типу А небажаними.

2.3. Пероральне застосування розчинних у ротовій порожнині таблеток десмопресину

Пероральне застосування таблеток десмопресину гендерно-специфічними низькими дозами, спеціально визначених для чоловіків (50 мг) та жінок (25 мг), було схвалено в Канаді, Австралії та Європі в 2015-2016 рр. на основі публікації двох масштабних рандомізованих досліджень фази 3. Затвердження ефективності препарату в цих країнах було важливим моментом для потенціальної можливості використання такої схеми лікування у літніх осіб (старших за 65 років) з діагнозом нікт­урії/нічної поліурії; значна кількість пацієнтів раніше мали обмежені можливості лікування до схвалення сублінгвальних пластинок десмопресину (Minirin Melt). Зважаючи на досить невизначені переваги відносно ризику, ці таблетки не могли бути затверджені FDA для лікування пацієнтів з ніктурією.

2.4. Федовапагон (VA1064483)

Федовапагон є сильним агоністом рецепторів вазопресину V2, що під час первинних неопублікованих досліджень продемонстрував ефективність у скороченні обсягу нічної сечі. Федовапагон має більш довгий період напіврозпаду, ніж десмопресин, що сприяє розвитку більш тривалого антидіуретичного ефекту у порівнянні з десмопресином, але також можливо викликає підвищений ризик розвитку гіпонатріємії. У прес-релізі стосовно фази 2/3 клінічного випробування, яке було проведено у США із залученням 432 пацієнтів (дослідження EQUINOC, NCT02637960) в жовтні 2017 р., було повідомлено, що «в даному дослідженні всі первинні кінцеві точки були досягнуті, враховуючи скорочення частоти нічних позивів до сечовипускання, а також поліпшення якості життя пацієнтів, визначених за спеціальною шкалою» (https://www.vantia.сom), однак дані ще не опубліковані та не представлені на наукових зустрічах.

3. Синдром болісного сечового міхура/інтерстиціальний цистит

3.1. Онаботулотоксин типу А

Оскільки онаботулотоксин типу А був затверджений FDA та EMA спочатку для лікування нейрогенної гіперактивності детрузора сечового міхура (2011), а згодом – гіперактивності сечового міхура (2014), декілька наступних досліджень були присвячені теорії використання цього препарату для зменшення симптоматики при синдромі болісного сечового міхура та інтерстиціальному циститі. Передбачалося, що механізм дії полягатиме в сенсибілізації центральних та периферичних нервів, зниженні патологічного виділення нейротрансмітерів та безпосереднього впливу на нейрогенне запалення. Чи запланована 3-тя фаза цих досліджень, наразі невідомо.

3.2. Анти-NGF антитіла

Роль нейротропінів, зокрема фактора росту нер­вів (NGF), у патофізіології розвитку синдрому болісного сечового міхура та інтерстиціального циститу через сенсибілізацію центральних та периферичних нервових закінчень була підтверджена і окреслена в декількох експериментальних дослідженнях. Отже, використання анти-NGF антитіл потенційно може стати вигідним шляхом лікування пацієнтів з вищезгаданою патологією. Нещодавно проведеними дослідженнями 2-ї фази підтверджена безпечність та ефективність використання фулранумабу і танезумабу (NCT00999518). Випробування інших моноклональних антитіл у даний момент призупинені з метою визначення їх доцільності та безпечності (сьогодні триває дослідження SERENITY – ASP6294 для лікування пацієнтів із зазначеною патологією – NCT03282318).

3.3. AQX 11-25

Активація шляху SHIP-1 може викликати протизапальну дію AQX 11-25. Цей препарат добре переноситься, а його ефект пов’язаний зі зменшенням больового синдрому у сечовому міхурі та дизуричних проявів порівняно з плацебо в нещодавно опублікованому випробуванні фази 2. Продовжується проведення масштабної фази 3 для підтвердження отриманих результатів (LEADERSHIP 301, NCT02858453).

4. Нейрогенна гіперактивність детрузора сечового міхура

4.1. Абоботулотоксин типу А

У той час як онаботулотоксин типу А (ботокс) був затверджений в більшості країн як схема лікування при нейрогенній гіперактивності детрузора (2011), інший токсин – абоботулотоксин типу А (диспорт) – продемонстрував виражені покращення уродинамічних параметрів при даній патології у пацієнтів з множинним склерозом чи ураженнями хребта. Натепер дана інформація перевіряється двома рандомізованими дослідженнями.

4.2. Мірабегрон

На сьогодні немає достатньо інформації щодо безпеки та ефективності цього препарату у лікуванні осіб з нейрогенною гіперактивністю детрузора, проте два дослідження 3-ї фази і досі тривають для пацієнтів з ураженням хребта та множинним склерозом.

Висновки

Медикаментозне лікування симптомів нижніх сечовивідних шляхів і натепер залишається активним науковим напрямком для досліджень численних нових препаратів. Дві нові схеми лікування із застосуванням десмопресину було схвалено для терапії ніктурії у США (десмопресин назальний спрей) і Європі, Канаді, Австралії (десмопресин в таблетках, що розсмоктуються в ротовій порожнині). Декілька значимих масштабних досліджень 3-ї фази тривають або щойно завершилися для випробувань нових схем в лікуванні гіперактивного сечового міхура (антиепілептичні препарати, інгібітори фосфодіестерази та інші β₃-агоністи), СНСШ та доброякісної гіперплазії простати (ін’єкції PRX-302, ботуліністичного токсину, NX-1207 і комбінована терапія інгібіторами фосфодіестерази + α -блокатори або фінастерид), ніктурії (феровапагон), синдрому болісного сечового міхура та інтерситиціального циститу (AQX 11-25) і нейрогенної гіперактивності детрузора (мірабегрон та або ботулотоксин типу A). Вся надана інформація отримана недавно, тож не має однозначної підтримки й досі підлягає дискусіям у наукових колах. З огляду на відсутність довготривалого досвіду застосування складно підтвердити однозначну ефективність використання тієї чи іншої схеми лікування на сьогоднішній день.

Підготувала Ольга Сорока

За матеріалами: B. Peyronnet, B. M. Brucker, M. C. Michel Lower Urinary Tract Symptoms: What’s New in Medical Treatment? European Urology Focus 2018; 4:17-24