Лікування інфекцій сечовивідних шляхів в умовах зростаючої резистентності до фторхінолонів


У статті представлено основні принципи лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів відповідно до рекомендацій Європейської асоціації урології. Наведено обґрунтування недоцільності застосування фторхінолонів і можливість призначення альтернативних лікарських засобів.

Ключові слова: урологічні інфекції, цистит, антибіотикотерапія, фторхінолони, цефалоспорини.

Проблема інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) є досить актуальною і добре знайомою темою. Вона потребує міждисциплінарного обговорення з лікарями-терапевтами, з лікарями загальної практики, з акушерами-гінекологами та деякими іншими фахівцями.

Актуальність проблеми зумовлена тим, що загальне число хворих на ІСШ у світі протягом багатьох років залишається досить великим. Відомо, що на це захворювання найчастіше страждають жінки, починаючи з дитячого віку. Вважається, що в середньому віці кожна друга жінка в світі хоча б один раз у своєму житті мала клінічний епізод, викликаний ІСШ (найчастіше циститом). І лише в похилому і старечому віці співвідношення чоловіків і жінок дещо вирівнюється. На жаль, до 30% жінок, які зіт­кнулися з ІСШ, надалі страждають від рецидивуючої інфекції.

Хворі на ІСШ умовно розподіляються на дві великі групи: з неускладненим і ускладненим перебігом захворювання.

Клінічний і практичний інтерес для фахівців представляють неускладнені інфекції нижніх відділів сечовивідних шляхів – цистит неускладнений. Ця патологія може лікуватись як лікарями-урологами, так і лікарями загальної практики, сімейними лікарями та акушерами-гінекологами, як це практикується в більшості країн Європи, також у США.

Для лікування гострого неускладненого циститу Європейська асоціація урології (ЄАУ) рекомендує використовувати як препарати першої лінії фосфоміцину трометамол одноразово, кристали нітрофурантоїну 50-100 мг 4 рази на добу протягом 5 днів або півмецилінам 200 мг тричі на добу протягом 3-5 днів. Фторхінолони не рекомендуються для лікування неускладненого циститу через негативний екологічний вплив і селекцію резистентних штамів.

Можливі побічні ефекти, асоційовані з прийомом фторхінолонів, включають кардіотоксичність, нефротоксичність, ризик відшарування сітківки, тендиніт, депресію, тяжку діарею тощо. В огляді літератури (Liu Н. H., 2010), що охоплював публікації з 1980 до 2009 р., зазначено, що небажані події, які зазвичай пов’язані з використанням фторхінолонів, включають шлунко­во-кишкові розлади, токсичний вплив на центральну нервову систему (найчастіше головний біль і запаморочення), а також аномалії ЕКГ (наприклад подовження інтервалу QT), порушення метаболізму глюкози, фототоксичність, сухожильні та суглобні розлади [1].

Доведено [2], що ципрофлоксацин може бути причиною кристалурії та пов’язаним з цим інтерстиціальним нефритом, який призводить до гострої ниркової недостатності. Кристали ципро­флоксацину утворюються в лужному середовищі, створюваному сечовиною, та формують внутрішньоканальцевий преципітат, що призводить до ниркової недостатності.

У дослідженні [3] 27,5 тис. дорослих пацієнтів з відшаруванням сітківки показано статистично достовірне підвищення ризику відшарування сітківки в 10-денний період з моменту призначення фторхінолонів.

Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) наведено цілий перелік побічних ефектів з боку скелетно-м’язової та периферичної нервової систем, які можливі при використанні фторхінолонів. Це тендиніт, розрив сухожилля, відчуття оніміння, поколювання в руках та ногах, м’язова слабкість, біль у м’язах, біль у суглобах, набряк суглоба [4]. Попередження про ці та інші побічні ефекти внесені згідно з рекомендаціями FDA до інструкцій про медичне застосування відповідних фторхінолонів.

FDA рекомендувало клініцистам не призначати системні фторхінолони тим пацієнтам, у яких є інші варіанти вибору антибактеріальної терапії при неускладнених урологічних інфекціях, оскільки ризик серйозних побічних ефектів може перевищити потенціальну користь для таких хворих. Також надається рекомендація негайно припинити лікування фторхінолонами, якщо пацієнти повідомляють про серйозні побічні ефекти, та перевести їх на інші антибіотики не з групи фторхінолонів, щоб завершити курс лікування.

У березні 2018 р. були опубліковані результати ретроспективного когортного дослідження [5], які підтверджують наявність у препаратів групи фторхінолонів маловідомої побічної дії, яка виявляється у підвищенні ризику розвитку тяжких захворювань аорти. Прийом фторхінолонів був пов’язаний з підвищенням ризику розвитку аневризми/розшарування аорти на 66%. На думку авторів цього дослідження, подібний ефект зумовлений здатністю препаратів цієї групи підвищувати активність матриксних металопротеїназ. Ці ферменти, як відомо, здатні розщеплювати компоненти позаклітинного матриксу сполучних тканин.

У сучасних умовах однією з найбільш важливих проблем антибіотикотерапії є підвищення резистентності мікроорганізмів та неефективність купірування ІСШ. За даними ВООЗ, останніми роками відзначається активне збільшення числа штамів Escherichia coli, резистентних до фторхінолонів. До того ж фторхінолони мають системну дію, яка викликає колатеральний ефект: змінюється склад нормальної флори кишечника, яка може стати із сприятливої вірулентною. Це небажане явище потрібно враховувати при виборі антибіотика для лікування ІСШ. Відповідно до методичних рекомендацій Американської урологічної асоціації, не показане застосування фторхінолонів при неускладнених ІСШ, окрім випадків резистентності до інших препаратів. У таблиці наведено порівняльні дані щодо активності найбільш вживаних антибіотиків проти основних уропатогенів.

Таблиця. Порівняльна активність пероральних антимікробних засобів стосовно основних збудників,що викликають ІСШ

З огляду на ці дані, краще застосовувати альтернативні фторхінолонам препарати. До них відносяться насамперед цефалоспорини 3-го покоління, які застосовуються переважно для парентерального лікування ІСШ у стаціонарах. Проте сьогодні є таблетовані представники цього класу антибактеріальних препаратів, наприклад препарат цефіксим, який може застосовуватися для лікування ІСШ. Чутливість чотирьох основ­них збудників (E. сoli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) циститу до цефіксиму становить 91-100%

Цефіксим – це таблетований препарат 3-го покоління цефалоспоринів. Він має високу активність відносно позалікарняних штамів кишкової палички, низький потенціал селекції резистентних штамів. При його застосуванні створюються високі концентрації в сечі і нирковій паренхімі, що робить можливим використання даного препарату не тільки при інфекції нижніх сечових шляхів, а й верхніх. У цих випадках оптимальним є призначення не фосфоміцину трометамолу, який не накопичується в нирковій паренхімі, а цефалоспорину 3-го покоління супракс солютаб.

Концентрація цефіксиму в тканинах сечовивідних шляхів протягом доби у багато разів перевищує МПК₉₀ для більшості уропатогенів. Супракс солютаб має тривалий період напіввиведення, що зумовлює можливість призначення даного препарату один раз на добу і сприяє підвищенню комплаєнсу.

Серйозну проблему в урологічній практиці становить рецидивуюча інфекція. Приблизно у 30% жінок виникають епізоди дизурії більше двох і навіть трьох разів протягом року. Це може бути як результатом реінфекції, так і бактеріальної персистенції, якщо інфекція залишається в сечовивідних шляхах навіть після лікування. Для попередження рецидивів в Європі і у нашій державі використовується імунопрофілактика у вигляді препарату Уро-ваксом.

Уро-ваксом – єдиний зареєстрований в Україні імунологічний препарат для лікування ІСШ з найвищим ступенем доказовості ЄАУ. Цей препарат представляє собою ліофілізат бактеріального лізату 18 штамів кишкової палички. При надходженні цього агента в кишечник починається ініціація на рівні травного тракту процесу, який призводить до стимуляції антигенпрезентуючих клітин і формування імунного захисту, активації Т-лімфоцитів, подальшої циркуляції активованих лімфоцитів та міграції їх в сечовидільну систему, і нарешті, вироблення захисних і специфічних антитіл слизової сечовивідних шляхів.

Застосування препарату Уро-ваксом достовірно знижувало число загострень циститу в 4 рази та середньої сумарної тривалості використання антибіотиків в 2 рази [6].

У зв’язку з цим в рекомендаціях ЄАУ [7] Уро-ваксом рекомендується як препарат для імунної активної профілактики, у т.ч. у жінок з неускладненою рецидивуючою ІСШ. Для досягнення максимального ефекту цей препарат необхідно приймати повним 3-місячним курсом.

Неантибактеріальні профілактичні заходи також включають замісну гормональну терапію, пробіотики, вживання журавлини, D-манози і внутрішньоміхурові інстиляції. Вагінальна (але не пероральна) естрогенотерапія у жінок постменопаузального віку може запобігти рецидиву ІСШ, тому рекомендована таким пацієнткам. З огляду на суперечливі дані або недостатню кількість досліджень, на даному етапі ЄАУ не дає рекомендацій щодо застосування пробіотиків, журавлини, D-манози і внутрішньоміхурових інстиляціїй для зниження частоти рецидивів ІСШ.

Таким чином, лікування неускладнених ІСШ може відбуватись амбулаторно під наглядом уролога, лікаря-терапевта або сімейного лікаря. За потреби стаціонарного лікування його можна проводити в умовах загальнотерапевтичного, урологічного або нефрологічного відділення. Фторхінолони можуть бути призначені пацієнтам в регіонах з резистентністю до них < 10%.

Список використаної літератури

1. Liu Н. H. Safety profile of the fluoroquinolones: focus on levofloxacin. Drug Saf. 2010 May 1; 33 (5): 353-369.

2. Khan M., Ortega L. M., Bagwan N., Nayer A. Crystal-induced acute kidney injury due to ciprofloxacin. J Nephropathol. 2015 Jan; 4 (1): 29-31.

3. Raguideau F. et al. Association Between Oral Fluoroquinolone Use and Retinal Detachment. JAMA Ophthalmol. 2016; 134 (4): 415-421.

4. FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects, 2016. URL: http://www.fda.gov/Drugs/DmgSafety/ucmS11530.htm.

5. Pasternak B., Inghammar M., Svanstrom H. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ 2018; 360: k678. URL: https://www.bmj.com/content/360/bmj.k678.

6. Naber K.G., Cho Y.H., Matsumoto T., Schaeffer A.J. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2009; 33 (2): 111-119.

7. Bonkat G., Pickard R., Bartoletti R. et al. Urological Infections. EAU Guidelines. Copenhagen, 2018.

Лечение инфекций мочевыводящих путей в условиях растущей резистентности к фторхинолонам

С.П. Пасечников

В статье представлены основные принципы лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологии. Приведено обоснование нецелесообразности применения фторхинолонов и возможности назначения альтернативных лекарственных средств.

Ключевые слова: урологические инфекции, цистит, антибиотикотерапия, фторхинолоны, цефалоспорины.

Treatment of urinary tract infections in conditions of increasing resistance to fluoroquinolones

S.P. Pasiechnikov

The article presents the basic principles of treatment of uncomplicated urinary tract infections in accordance with the recommendations of the European Association of Urology. The justification of the inappropriate use of fluoroquinolones and the possibility of appointment of alternative medicines is given.

Keywords: urological infections, cystitis, antibiotic therapy, fluoroquinolones, cephalosporins.