Лечение инфекций мочевыводящих путей в эпоху роста антибактериальной резистентности


В Киеве 2-3 ноября 2018 г. прошел научный симпозиум с международным участием «Урогенитальные инфекции. Междисципли­нарный подход», организованный ГУ «Институт урологии НАМН Украины» и общественной организацией «Всеукраинская ассоциация врачей» под эгидой Министерства здравоохранения Украины и Национальной академии медицинских наук Украины. В работе форума приняли участие ведущие специалисты из Германии, Республики Беларусь, Ирака, Сомали.

Проблема инфекций мочевыводящих путей находится на стыке нескольких специальностей. На обсуждение участников симпозиума были вынесены актуальные темы современной урологии – антибиотикотерапия в эпоху возрастающей бактериальной резистентности, альтернативные подходы к лечению и профилактике ИМП, урогенитальные инфекции у женщин.

Доклад руководителя клиники урологии, детской урологии и андрологии Гиссенского университета имени Юстуса Либиха (Германия) профессора Флориана M. E. Вагенленера (Florian М. Е. Wagenlehner) «Смена парадигм ведения пациентов с острым циститом» представил Жахонгир Ф. Алиджанов, Ph D.

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются достаточно распространенными инфекционными заболеваниями. В подавляющем большинстве (84%) случаев ИМП пациентами являются женщины с проявлениями острого цистита. В соответствии с определением Европейской ассоциации урологии (ЕАУ) неосложненный цистит рассматривается как острое, спорадическое или рецидивирующее воспаление мочевого пузыря, которое наблюдается у женщин без структурных и функциональных нарушений мочевого тракта, болезней почек и сопутствующих заболеваний, которые могут привести к более тяжелому исходу. Клинический диагноз неосложненного цистита может быть установлен с высокой вероятностью на основании наличия ирритативных симптомов мочеиспускания (диз­урия, частые позывы и ургентность) при отсутствии отделяемого из влагалища или раздражения. Для облегчения диагностики острого неосложненного цистита была разработана анкета Acute Cystitis Symptom Score (ACSS). Эта шкала состоит из двух частей – для диагностики заболевания и для диспансерного наблюдения. Каждая часть разделена на несколько категорий (доменов), содержащих вопросы о типичных симптомах острого цистита, о качестве жизни, касающихся дифференциального диагноза, о наличии состояний, влияющих на выбор лечения. Изначально опросник был разработан на узбекском языке, в настоящее время доступен для использования в повседневной практике на 19 языках, в т.ч. и на украинском. В процессе применения ACSS были продемонстрированы высокие коэффициенты чувствительности (91%) и специфичности (86%), а в апреле 2017 г. анкета ACSS была включена в немецкие национальные междисциплинарные руководства как достоверный инструмент для диагностики и мониторинга пациенток с острым циститом (уровень доказательств IIb).

В течение последнего десятилетия внимание ученых во всем мире обращено на изучение роли микробиома человека в его жизнедеятельности и развитии патологии. В результате разработки и применения расширенного бактериологического исследования мочи (Kogan M. I. et al., 2015) была изменена парадигма стерильности мочи. В связи с этим были пересмотрены рекомендации ЕАУ относительно лечения бессимптомной бактериурии. В настоящее время признано, что при обнаружении бессимптомной бактериурии назначение терапии требуется только определенным категориям пациентов: больным при подготовке к урологическим вмешательствам, лицам с неконтролируемым сахарным диабетом и беременным.

Пересмотр вопросов целесообразности лечения неосложненных ИМП связан с глобальной проблемой роста бактериальной резистентности. Докладчик привел результаты исследований, свидетельствующие об эпидемиологических последствиях применения антибиотиков (табл. 1).

С учетом данных, представленных в таблице, в настоящее время считается нецелесообразным применение цефалоспоринов и фторхинолонов в терапии цистита. Они показаны в случаях, когда возбудитель чувствителен только к этим препаратам. Наименее выражены последствия применения так называемых старых антибиотиков – фосфо­мицина, нитрофурантоина, пивмециллинама. На сегодняшний день лучшим выбором при лечении острого цистита признано назначение фосфомицина в дозе 3 г однократно.

Таким образом, согласно руководству ЕАУ по ведению пациентов с ИМП, женщинам с острым неосложненным циститом рекомендовано в качестве препаратов первой линии нитрофурантоин 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или фосфомицин 3 г однократно, или пивмециллинам 400 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Альтерантивные схемы лечения могут включать триметоприм-сульфаметоксазол (при уровне резистентности Escherichia coli < 20%) 160/800 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней или фторхинолоны, или β-лактамные антибиотики. При этом эксперты ЕАУ отмечают, что к фторхинолонам в некоторых регионах наблюдается высокая устойчивость микроорганизмов, а эффективность β-лактамов ниже, чем других препаратов, что требует пристального наблюдения за состоянием больных. В случаях наличия у пациентки гипертермии, боли в боку, симптомов интоксикации и других следует рассмотреть альтернативный диагноз (пиелонефрит или осложненная ИМП) и назначить соответствующее лечение.

Учитывая проблемы, возникающие при применении антибиотиков, некоторыми исследователями начато изучение эффективности противовоспалительных препаратов в купировании симптомов острого неосложненного цистита. Так, I. Gágyor et al. (2015) проведено исследование, в котором сравнивали эффективность ибупрофена (400 мг 3 раза в сутки) и фосфомицина (3 г однократно) в лечении данной патологии у женщин. Согласно полученным результатам, в двух третях случаев наблюдалось уменьшение выраженности симптомов дизурии и в 43,6% – прекращение боли внизу живота на фоне противовоспалительной терапии. Только треть участниц нуждалась в назначении антибиотика в связи с ухудшением или продолжением симптомов заболевания после семи дней лечения. Авторы пришли к выводу, что полученные результаты могут служить доказательством достаточной эффективности только противовоспалительных средств при цистите.

Аналогичное исследование было выполнено J. Bleidorn et al. (2016). Ученые обнаружили, что у пациентов, принимавших ибупрофен, быстрее купировались симптомы, реже возникали рецидивы ИМП. Вместе с тем у них чаще, чем в группе фосфомицина, наблюдалось развитие пиелонефрита (2,1 против 0,4%).

В сравнительном исследовании (Kronenberg A. et al., 2017) диклофенака (75 мг 2 раза в сутки) с норфлоксацином (400 мг 2 раза в сутки) установлено, что последний обладает более высокой эффективностью в лечении острого неосложненного цистита. Кроме того, прием диклофенака сопровождался более частым развитием осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечения).

Многими специалистами в качестве альтернативного варианта лечения неосложненных ИМП рассматривается фитотерапия. В исследовании (Stange R. et al., 2017), организованном с целью сравнения эффективности лекарственного средства растительного происхождения (комбинация травы настурции Tropaeoli majoris и корня хрена обыкновенного Armoraciae rusticanae) и антибио­тика ко-тримоксазола при остром неосложненном цистите, была продемонстрирована сопоставимая эффективность исследуемых препаратов.

В течение многих лет в качестве эффективного средства в лечении неосложненного цистита зарекомендовал себя фитониринговый препарат Канефрон^® Н (компания «Бионорика СЕ», Германия). Данное лекарственное средство содержит траву золототысячника, корень любистка и листья розмарина в равных пропорциях. Его действующее вещество представляет собой специальный экстракт BNO 1040, стандартизованный по содержанию ключевых биологически активных веществ входящих в его состав лекарственных растений. Отличием препаратов, созданных путем фитониринга, от синтетических средств является сочетание в их составе нескольких веществ в различной концентрации. Эффективное взаимодействие активных компонентов обеспечивает влияние на все симптомы ИМП одновременно.

Преимущества Канефрона Н по сравнению с антибиотиками доказаны в ряде исследований. Так, в эксперименте A. Gessner (2016) с использованием мышиных моделей продемонстрировано, что в отличие от фосфомицина и нитрофурантоина Канефрон Н не влияет на состав кишечной микрофлоры даже при десятикратном превышении дозы.

В экспериментальных работах показано, что противовоспалительный эффект Канефрона Н обусловлен свойством экстракта BNO 2103 в зависимости от концентрации ингибировать синтез простагландина E₂, а также выделение макрофагами провоспалительных цитокинов – интерлейкинов ИЛ-1β и ИЛ-6. Кроме того, это соединение блокирует неспецифическую активацию комплемента и липоксигеназы с последующим угнетением синтеза лейкотриенов. В эксперименте in vivo показано, что экстракт BNO 2103 способствует существенному снижению чувствительности к боли вследствие циклофосфамид-индуцированного цистита даже в самой низкой тестируемой дозе. Также доказано (Бреннельс и соавт., 2012) наличие спазмолитического действия препарата Канефрон Н на сократимость изолированного мочевого пузыря. На сегодняшний день в исследованиях in vitro и in vivo доказан антиадгезивный эффект препарата Канефрон Н. Так, в исследовании in vitro (Кюнсте и соавт., 2013) было продемонстрировано снижение адгезии E. coli к клеткам мочевого пузыря на 61% под воздействием этого препарата.

Эффективность и безопасность применения препарата Канефрон Н у женщин с ИМП (n = 125) была изучена в открытом нерандомизированном многоцентровом клиническом исследовании (Иванов Д. Д. и соавт., 2013). Согласно результатам этого исследования, Канефрон Н быстро устраняет симптомы инфекции нижних мочевыводящих путей и хорошо переносится. Только трем пациенткам (2,4%) потребовалась антибиотикотерапия к 7-му дню лечения.

Рис. 1. Доля пациентов, не получавших антибиотики, в выборке участников исследования

 

Рис. 1. Доля пациентов, не получавших антибиотики, в выборке участников исследования

Далее в докладе были представлены результаты недавно завершившегося рандомизированного контролируемого двойного слепого мультицентрового международного исследования Can UTI-7, в котором сравнивали эффективность применения Канефрона Н и фосфомицина трометамола. В исследование вошли женщины (n = 659) в возрасте 18-70 лет с типичными симптомами впервые диагностированного острого цистита и суммой > 6 баллов оценки трех основных симптомов ИМП (дизурия, поллакиурия, ургентные позывы к мочеиспусканию). В соответствии с дизайном исследования пациентки группы Канефрона Н (n = 325) получали в течение 7 дней данный препарат и одну дозу плацебо фосфомицина; участницы группы фосфомицина (n = 334) принимали антибиотик (3 г) однократно и плацебо, имитирующее Канефрон Н, на протяжении 7 дней. Последующее наблюдение проводили через 30 дней после даты последнего приема препаратов (38-й день) для определения наличия рецидива. В качестве первичной конечной точки определяли долю пациентов, допол­нительно получавших антибиотики для лечения острых неосложненных ИМП на протяжении исследования (1-38-й день). Вторичные конечные точки включали оценку согласно анкете ACSS на 4, 8 и 38-й день; наличие бактериурии и лейкоцитурии, подтвержденное бактериальным посевом мочи при каждом визите.

Согласно полученным результатам, 83,5% пациентов в группе Канефрона Н и 89,8% – в группе фосфомицина трометамола не получали дополнительной антибиотикотерапии. Таким образом, при лечении острого неосложненного цистита Канефрон Н был не менее эффективным, чем антибиотик, с 6,3% пре­делом не меньшей эффективности (non-inferiority)при возможных 15% (рис. 1). Результаты опроса по шкале ACSS показали тенденцию к снижению тяжести симптомов цистита с течением времени, а также повышение качества жизни на фоне терапии Канефроном Н. Эти результаты были сопоставимы с аналогичными показателями у пациентов, лечившихся фосфомицином. Снижение среднего балла выраженности симптомов инфекции на 4-й день было несколько выше в группе фосфомицина, но сопоставимым в конце лечения и на протяжении дальнейшего наблюдения (рис. 2).

Рис. 2. Сравнение средних суммарных показателей шкалы ACSS

 

Рис. 2. Сравнение средних суммарных показателей шкалы ACSS

Частота побочных эффектов в обеих группах была сопоставима: 15,1% при приеме Канефрона Н и 12,9% – фосфомицина. Нежелательные явления главным образом были обусловлены нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе). При этом отмечено, что гастроинтестинальные расстройства реже наблюдались в группе Канефрона Н (4%) по сравнению с фосфомицином (6,6%).

На основании анализа полученных результатов исследователи пришли к выводу, что Канефрон Н является эффективной альтернативой антибиотикам в лечении острого неосложненного цистита (уровень доказательности 1b). Его применение может способствовать значительному уменьшению использования антибиотиков в амбулаторных условиях.

В заключительной части презентации докладчик коснулся вопросов вакцинации как перспективного направления профилактики рецидивирующих ИМП.

Подводя итог вышеизложенному, Ж. Ф. Алиджанов подчеркнул, что антибактериальная терапия остается рекомендуемой опцией лечения ИМП, однако следует взвешенно подходить к выбору препарата при неосложненном течении заболевания. Фитотерапия является эффективным альтернативным вариантом лечения, способствующим предупреждению роста антибиотикорезистентности.

Д. М. Ниткин, д.мед.н., профессор, ректор государственного учреждения образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования» выступил с докладом «Уросепсис».

Сепсис – это клинико-патогенетическая форма инфекционного процесса, при котором в связи со снижением резистентности макроорганизма и высокой вирулентностью микроорганизмов, микробные очаги превращаются в источники генерализации, т.е. инфекционный процесс из местного превращается в генерализованный.

В современных условиях сепсис развивается чаще у мужчин, чем у женщин (однако при уросепсисе наблюдается обратная тенденция). В последнее десятилетие частота сепсиса (из любого источника) возросла до 8,7%, в то же время благодаря улучшению методов лечения смертность снизилась с 27,8 до 17,9%. Летальность вследствие уросепсиса ниже, чем от сепсиса из других источников. В целом сепсис чаще наблюдается при инфицировании грамположительными микроорганизмами, хотя причиной уросепсиса, как правило, являются грамотрицательные бактерии. В 90% случаев септические состояния подлежат лечению в условиях отделения реанимации.

Современная концепция лечения ИМП под­разумевает их деление на неосложненные и осложненные. Одним из критериев такого разделения является риск генерализации инфекции, т.е. развития уросепсиса.

Согласно определению ЕАУ, уросепсис – это угрожающая жизни полиорганная недостаточность, вызванная неуправляемым ответом хозяина на инфекцию, исходящую из мочевого тракта и/или мужских половых органов.

Факторы риска развития уросепсиса:

• неадекватное ведение больных пиелонефритом, острым простатитом, эпидидимитом и др.;
• нерациональная антибиотикотерапия;
• нарушение уродинамики (мочекаменная болезнь, аномалии развития мочевыводящих путей);
• эндоскопические манипуляции;
• инфекции, обусловленные формированием биопленок («биофильм-инфекция», госпитальная инфекция);
• иммунодефицитные состояния;
• химиотерапия;
• прием кортикостероидов;
• состояние после трансплантации органов;
• сопутствующие заболевания (сахарный диабет);
• пожилой возраст.

Известно, что развитие сепсиса представляет собой стадийный процесс. В патогенезе септического состояния различают следующие этапы:

1. Инвазия инфекции (генерализация) – чуже­родные антигены (фрагменты микробной стенки, ДНК, РНК) попадают в системный кровоток.

2. Распознавание чужеродных антигенов иммунокомпетентными клетками макроорга­низма.

3. Освобождение цитокинов.

4. Системный воспалительный ответ – воспа­ление, вазодилатация, капиллярный блок; гиперкоагуляция; снижение фибринолиза.

5. Тяжелый сепсис и септический шок.

6. Синдром полиорганной недостаточности.

7. Летальный исход (40-60%).

Следует учитывать, что пациент может перейти из относительно безопасного состояния (например бактериурии) к тяжелому сепсису в сравнительно короткие сроки при наличии у него отягчающих факторов.

При исследовании (Vincent et al., 2011) основных причин смерти пациентов с септическим состоянием выяснено, что таковой является синдром полиорганной недостаточности. Изучая эту патологию, ученые обнаружили несоответствие гистологических находок степени дисфункции органа. При аутопсии клетки сердца, печени, почек и легких были минимально измененными; не было данных о повреждении кардиомиоцитов у пациентов с клиническими признаками миокардиальной депрессии; у пациентов с сепсисом и острой почечной недостаточностью нефроны и канальцы оставались сохраненными. В результате возникла новая концепция развития сепсиса. В ее основе лежит понимание того, что результатом жизнедеятельности микробиома является продукция ароматических микробных метаболитов – фенольных (фенилкарбоновых) кислот. Они угнетают клеточную энергетику, влияют на нейтрофилы и иммунный ответ. Профиль ароматических микробных метаболитов здорового человека, который создается нормальной микро­флорой, нарушается при уросепсисе.

В последние годы значительные изменения претерпевает классификация септического процесса. Ранее сепсис определялся как состояние, характеризующееся синдромом системного воспалительного ответа при наличии инфекционного процесса в организме. В современную классификацию сепсиса синдром системного воспалительного ответа не включен.

В настоящее время предложено новое определение сепсиса:

• сепсис – угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная дисрегуляторным ответом организма на инфекцию;
• органную дисфункцию следует рассматривать как остро возникшее вследствие инфекции изменение общего количества баллов на ≥ 2 пункта по шкале Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA);
• пациентов с инфекцией, которые имеют высокий риск смерти или длительного пребывания в отделении интенсивной терапии, можно идентифицировать при помощи индекса quick SOFA (qSOFA). Он учитывает изменение сознания, систолическое артериальное давление (АД) ≤ 100 мм рт. ст. или частоту дыхания ≥ 22 вдох/мин.

Септический шок следует рассматривать как разновидность сепсиса, при котором наблю­даемые циркуляторные, клеточные/метаболические изменения достаточно выражены для существенного повышения риска смерти. Наличие септического шока у пациента можно констатировать, если он соответствует клиническим критериям сепсиса при условии персистирующей артериальной гипотензии, требующей применения вазопрессоров для поддержания среднего АД ≥ 65 мм рт. ст., в сочетании с уровнем лактата > 2 ммоль/л (18 мг/дл) при отсутствии гиповолемии.

Клинические признаки септического шока:

• артериальная гипотензия (снижение систолического АД < 90 мм рт. ст. или снижение более чем на 40 мм рт. ст. от значений «рабочего» АД);
• частота дыхания > 22 вдох/мин;
• тахикардия > 90 уд/мин;
• нарушения микроциркуляции (белый дермографизм более 3 с);
• метаболический ацидоз;
• тканевая гипоксия.

Д. М. Ниткин подчеркнул, что основным методом диагностики уросепсиса является клинический. К дополнительным методам относятся клинико-лабораторные, микробиологический (исследование крови, мочи, отделяемого дренажей, биопсийного материала), инструментальные для поиска очага инфекции (УЗИ, компьютерная томография), определение маркеров воспаления и органной дисфункции (цитокины, С-реактивный белок, лактат, среднесрочный проадреномедуллин, прокальцитонин). Отсутствие бактериемии не исключает возможность диагноза при наличии клинических, клинико-лабораторных критериев сепсиса, поскольку частота выявления бактери­емии не превышает 45%.

Лечение уросепсиса рекомендовано начинать как можно раньше (в первые 6 ч). Оно включает эмпирическую антибактериальную терапию, специфическое урологическое лечение и интенсивную поддерживающую терапию.

В соответствии с рекомендациями ЕАУ (2018) для эмпирической антибактериальной терапии следует использовать антибиотики широкого спектра с чувствительностью к большинству вероятных уропатогенов (с учетом данных локального микробиологического мониторинга) в максимальных терапевтических дозах. В качестве стартовой эмпирической терапии обычно назначают цефалоспорины 3-4-го поколения, аминогликозиды, фторхинолоны, пиперациллин/ингибитор β-лактамаз, карбапенемы. Варианты препаратов для эмпирической антимикробной терапии сепсиса в зависимости от происхождения процесса представлены в таблице 2.

Кроме антибактериальной терапии, в комплекс лечения уросепсиса включаются следующие направления:

• иммунотерапия (цитокины [рекомбинантный ИЛ-2, ронколейкин), рекомбинантный ИЛ-1b, беталейкин], иммуноглобулины, веноиммун, антистафилококковый гам­ма-глобулин и др.);
• антиферментные препараты (контрикал);
• антигипоксические препараты (реомберин);
• профилактика тромбозов (низкомолеку­лярные гепарины);
• профилактика стрессовых язв (ингибиторы протонной помпы);
• седация;
• экстракорпоральные методы детоксикации;
• искусственная вентиляция легких;
• раннее начало энтерального питания (< 48 ч).

Лечение септического шока:

• адекватная антибактериальная терапия;
• дезинтоксикационная терапия: инфузионная терапия в объеме 1,5-2 л в течение 0,5 ч (кристаллоиды-коллоиды в соотношении 4:1);
• антигипотензивная и инотропная поддержка: дофамин 10 мкг/кг/мин, норадреналин 1-8 мкг/мин, добутамин при уровне центрального венозного давления > 14 см вод. ст.;
• купирование гипергликемии (< 180 мг/дл);
• введение гидрокортизона 300 мг в первые 3 ч (при АД < 65 мм рт. ст.).

В заключение доклада Д. М. Ниткин акцентировал внимание на мерах по профилактике уро­сепсиса:

• изоляция пациентов с полирезистентными штаммами инфекции;
• рациональный выбор антибиотика для профилактики и лечения ИМП с целью предотвращения роста антибиотикорезистентности; назначение альтернативных (в т.ч. растительных) препаратов при доброкачественном течении заболевания;
• уменьшение продолжительности пребывания пациента в стационаре (особенно перед операцией);
• раннее удаление катетеров и дренажей;
• применение закрытых дренажных систем;
• использование минимально инвазивных методов устранения обструкции;
• соблюдение принципов асептики.

Обзор подготовила Виктория Лисица