Две стратегии профилактики ВИЧ-инфекции*

Эпидемический процесс, как известно, состоит из трех основных компонентов: инфекционного агента (возбудителя), восприимчивого хозяина и путей передачи возбудителя из природных резервуаров хозяину или от одного хозяина другому. Исходя из этого, возможны несколько стратегий воздействия на эпидемический процесс, позволяющих предотвратить развитие эпидемий. Пожалуй, наиболее эффективной из них является индукция специфической резистентности организма человека в ходе процесса, получившего название «вакцинация».

Вакцинопрофилактика ВИЧ-инфекции

вверх

Со времен Дженнера и Пастера вакцинопрофилактика инфекций получила широчайшее распространение, что позволило спасти сотни миллионов жизней. Не зря многие исследователи считают вакцинацию наиболее важным достижением человечества в области медицины.

Цель вакцинации – формирование специфической устойчивости хозяина к внешним патогенам путем имитации природного инфекционного процесса с благоприятным исходом. В ходе вакцинации ослабленный/убитый возбудитель или его антигены (АГ) представляются иммунной системе хозяина. Примированные клетки памяти иммунной системы хранят информацию о чужеродных АГ и в случае встречи с природным вариантом возбудителя, в состав которого входят эти АГ, передают ее эффекторным клеткам, продуцирующим антитела (АТ), или цитотоксическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ).

Основными ключевыми требованиями к вакцине являются ее эффективность и безопасность. Сегодня в мире 46 инфекций контролируются вакцинами, но еще около 500 нуждаются в создании специфических вакцин. В списке первоочередных – туберкулез и лепра, малярия, грипп и, конечно, ВИЧ-инфекция.

Способность иммунной системы формировать протективный ответ в результате вакцинации зависит от нескольких факторов. Они включают:

• иммунную историю индивидуума (то есть предыдущие инфекции или вакцинации, заболевания или препараты, которые воздействуют на иммунную систему);
• генетическую дивергентность;
• множество других факторов и событий (например пищевой статус, физический или ментальный стресс), которые способны модулировать индуцированный вакцинацией иммунный ответ.

Все они делают иммунную систему каждого человека практически уникальной. Дополнительная вариабельность, появляющаяся на клеточном и молекулярном уровнях, приводит к стохастичности (неопределенности) любого биологического процесса, создает так называемый биологический шум и лежит в основе флюктуаций регуляторных сетей, контролирующих экспрессию генов и судьбу клеток. Это явление может быть иллюстрировано результатами скрининга клеточной РНК геномного масштаба, проведенного для идентификации клеточных генов, критически важных для репликации ВИЧ.

В трех исследованиях, проведенных на одном и том же объекте, но в разных вариантах дизайна экспериментов, было обнаружено 842 гена, выключение которых приводило к супрессии. Из них только три гена совпали во всех трех исследованиях (RELA, MED6, MED7) [11]. Таким образом, комбинация гетерогенности факторов макроорганизма и стохастичности, присущей биологическим процессам на клеточном и генном уровнях, делает популяцию чрезвычайно неоднородной. В то же время вакцина должна быть универсальной, то есть индуцировать стойкий иммунный ответ у подавляющего большинства вакцинируемых. В случае ВИЧ-инфекции проблема осложняется огромным генетическим разнообразием циркулирующих штаммов вируса [26].

Уникальная совокупность биологических особенностей позволяют ВИЧ избегать иммунного ответа хозяина, обеспечивая пожизненную персистенцию вируса в организме:

• высокий уровень мутаций, особенно поверхностных гликопротеинов (ГП);
• способность вируса инфицировать и поражать клетки адаптивной иммунной системы;
• способность провирусного генома встраиваться в ДНК инфицированных клеток хозяина.

В результате постоянных мутаций происходит непрерывная эволюция вируса в среде обитания – и внутри популяции, и в организме хозяина.

Генетическое разнообразие ВИЧ-1 объясняется:

• низкой точностью обратной транскрипции;
• высокой скоростью репликации;
• большим количеством репликативных циклов;
• влиянием врожденных и приобретенных иммунных реакций (ИР) и устойчивостью вируса к ним.

В настоящее время выделяют тринадцать различных подтипов ВИЧ-1, которые связаны географически или эпидемиологически. Кроме того, существует множество дополнительных циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), являющихся продуктом генетического смешивания вирусов, инфицирующих разных индивидуумов, и коинфекции различных подтипов. Все это делает создание вакцины против ВИЧ-1 чрезвычайно трудной задачей.

Разработка вакцины облегчается, если известен тип протективного иммунного ответа. Действие традиционных противовирусных вакцин основывается на образовании вирус-нейтрализующих АТ (нАТ) и/или индукции клеточного иммунного ответа через активацию ЦТЛ. Убитые и субъединичные вакцины слабо стимулируют ЦТЛ и действуют, главным образом, через механизмы, в основе которых лежит образование противовирусных нАТ, в то время как живые ослабленные и векторные вакцины могут быть мощными стимуляторами и АТ, и ЦТЛ. Однако во всех случаях необходим сильный CD4+-ответ для индукции эффекторной функции и формирования иммунологической памяти.

Наиболее известные в мире вакцины действуют через образование нАТ. При разработке анти-ВИЧ-вакцины нАТ как мощные эффекторы стерилизующего иммунитета против ВИЧ-1 также находятся в центре внимания исследователей. Эксперименты с участием нечеловеческих приматов показали, что систематическое введение человеческих поливалентных нейтрализующих моноклональных АТ (нмкАТ; то есть пассивная иммунизация) полностью защищает от внутривенного, орального, ректального или вагинального инфицирования Х4-, Х4/R5- или R5-тропными вариантами вируса ОВИЧ (адаптированный к обезьянам ВИЧ) [42]. При этом защита достигается при относительно умеренных дозах поливалентных нмкАТ, уровни циркуляции которых вполне достижимы при активной либо пассивной иммунизации [35]. Комбинация широко нейтрализующих моноклональных АТ (шнмкАТ) может нейтрализовать до 100% циркулирующего вируса in vitro [71] и подавить виремию в гуманизированной мышиной модели in vivo [41].

Таким образом, главной целью АТ-вакцин является активная индукция поливалентных нмкАТ посредством иммунизации.

Полученный в последние годы путем клонирования В-клеток ВИЧ-инфицированных лиц большой ассортимент поливалентных нмкАТ [17] служит основой проводящихся по всему миру работ по конструированию анти-ВИЧ-1-вакцины.

Структура поверхностной оболочки ВИЧи дизайн вакцины

вверх

ГП оболочки (Env) являются единственными вирусоспецифическими АГ, доступными для АТ на поверхности вируса и инфицированных клеток, поэтому основная стратегия при разработке противовирусной вакцины должна основываться на выявлении защитных АТ. Известно, что во многих участках Env наблюдается быстрое изменение последовательностей за счет мутаций, что делает очевидной необходимость детального изучения механизмов изменчивости. Это, возможно, позволит понять, какие типы вирусных АГ окажутся полезными при создании вакцин и работа в каких направлениях, напротив, окажется тупиковой.

Эффективная противовирусная вакцина должна быть поливалентной, то есть реагировать с широким спектром антигенных детерминант, имеющихся в составе Env и, возможно, других вирусных белков. Только широкая специфичность сможет в той или иной степени компенсировать высокую изменчивость ГП. Большая часть исследователей считает, что АТ, направленные против различных эпитопов оболочки ВИЧ-1, смогут блокировать внедрение вируса в клетку. Действительно, АТ к вариабельным петлям 1 и 2 (V1, V2) оболочки ВИЧ-1, расположенные в районе шипа, уменьшали риск инфицирования вирусом [56, 76].

Исследования на приматах продемонстрировали, что векторные вакцины на основе аденовируса и поксвируса против вируса иммунодефицита обезьян (ВИО/SIV) дают частичную защиту от заражения, а Env-специфические АТ снижают риск ВИО-инфекции [6]. Поствакцинальные АТ являются нейтрализующими и направлены против V2 и других эпитопов оболочки. Не нАТ также могут осуществлять частичную защиту от ВИЧ-1 [57], поскольку они включают различные эффекторные функции, которые стимулируют врожденный иммунитет уничтожать вирус или инфицированные вирусом клетки.

Доказано, что у пациентов с низким уровнем сывороточного иммуноглобулина А (IgA) высокий уровень АТ-зависимых цитотоксичных клеток коррелирует со снижением риска инфицирования ВИЧ-1 [9].

Теоретически, усиление действия сывороточного IgA может уменьшить защитное действие не нАТ, поскольку уровень сывороточного IgA у вакцинированных положительно коррелирует с риском заражения ВИЧ-1. Известно, что защитная активность нАТ также зависит от Fc-области [34]. Кроме того, важно понять, каков должен быть антигенный контекст, чтобы определенный эпитоп индуцировал продукцию необходимых АТ в результате иммунизации. Таким образом, детальное понимание структуры Env и связанных с ним эпитопов поливалентных нАТ имеют важнейшее значение.

Env, безусловно, необходим ВИЧ-1 для инфицирования клеток-мишеней. Он является ключевым участником взаимодействия с клеточными рецепторами и слияния мембран вируса и клетки. В своей зрелой, функциональной форме Env состоит из трех субъединиц гетеродимера (gp41/gp120), нековалентно связанных между собой в виде тримера. Функционально рецептор состоит из двух частей. Наружная часть, собственно рецептор, состоит из трех субъединиц gp120, трансмембранная часть представлена gp41. Помимо полипептидной цепи в состав gp120 входят в среднем 25 N-связанных гликановых участков, которые составляют половину всей массы ГП.

Географически набор эпитопов шнмкАТ представлен следующим образом:

• CD4-связывающая поверхность gp120;
• четвертичный кластер на верхушке тримера (шипа);
• gp120-кластер эпитопа гликопептид-реактивных АТ;
• мембранно-проксимальная наружная область (MPER) gp41-кластера.

Так как участок MPER является одним из наиболее консервативных в пределах Env гена ВИЧ-1 [26], он представляет собой отличную мишень для нАТ, что и привлекает большое внимание создателей вакцин. Поливалентные нАТ, такие как 2F5 и 4E10, распознающие эпитопы в области MPER трансмембранной части gp41 ВИЧ-1, были выделены от ВИЧ-инфицированных лиц [51]. Эти мкАТ с высокой эффективностью нейтрализуют широкий спектр различных субтипов М-группы ВИЧ-1 [8]. Индукция 2F5/4E10-подобных нАТ продолжает оставаться одной из главных целей создателей анти-ВИЧ-1 вакцины, хотя до сих пор все усилия были тщетными. Не увенчались успехом и аналогичные попытки создания вакцины на основе MPER-области gp36 ВИЧ-2: хотя вакцина индуцирует образование MPER-специфических АТ, последние не способны нейтрализовать вирус [7]. Причина этого пока не понятна, так как аналогичные вакцины, созданные против нескольких ретровирусов животных, оказались весьма эффективными [7].

Недавно анти-ВИЧ-1, нмкАТ HGN194 против V3-петли в гликановой области ГП, показали перекрестную защитную эффективность у детенышей макак, что делает протективный V3-эпитоп еще одной потенциальной основой для создания вакцины [72]. В отличие от других мишеней шнмкАТ V3 является иммунодоминантным эпитопом и может быть использован для индукции нАТ. В настоящее время проводятся или уже закончены исследования отдельных нмкАТ или их комбинаций с целью определения защитной эффективности при пассивной иммунизации [71].

АТ могут не только прямо блокировать проникновение вируса в клетку (классическая нейтрализация), но также медиировать эффекторные функции через Fc-фрагмент IgG. Модельные исследования на нечеловеческих приматах с использованием штамма ОВИЧ 89.6Р обнаружили протективную роль АТ-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) [75]. Интересно, что защитный эффект нмкАТ b12 против CD4-связывающего сайта реализуется также в основном через ADCC, а не посредством прямой нейтрализации [35].

Важное значение при разработке вакцины на основе АТ имеет тип вируса, который распространяется в популяции. В большинстве случаев при половом пути передачи инфекция вызывается так называемым T/F-вирусом, который отличен по своим свойствам от основной массы вируса, циркулирующего в крови при хронической инфекции. Анализ свойств T/F-вирусов дал интересные результаты, касающиеся структуры и функций Env-области.

Так, ряд исследователей обнаружили, что Т/F-вирусы используют корецептор CCR5, который имеет несколько более короткие вариабельные петли и менее гликозилирован, чем хронические штаммы [40]. Уменьшенное гликозилирование Т/F-вирусов повышает их восприимчивость к связыванию АТ, поскольку гликановое покрытие укрывает эпитопы от распознавания. Однако для создания эффективной вакцины необходимы дополнительные исследования свойств T/F-вирусов.

Клеточные иммунные ответы и анти-ВИЧ-вакцина

вверх

В отличие от иммунного ответа посредством нАТ, который направлен на предупреждение инфекции, ответ ЦТЛ вызывается путем распознавания клеток хозяина, инфицированных вирусом, и направлен на уничтожение этих клеток. Было бы полезно, чтобы гипотетическая вакцина могла вызывать иммунный ответ, способный также контролировать репликацию вируса [31].

Многочисленные литературные данные свидетельствуют о том, что клеточный иммунный ответ может контролировать виремию у ВИЧ-инфицированных людей и ВИО-инфицированных макаков-резусов, в том числе посредством CD8+-Т-лимфоцитов [47]. Полагают, что вакцина, основанная на стимуляции Т-клеток, способна защитить от ВИЧ-1 одним из нескольких способов. Например, Т-клетки способны быстро мигрировать в участки слизистой оболочки, содержащие фокусы вирусной репликации, прерывая инфекцию в ранней стадии. Однако длительная защита будет зависеть преимущественно от поддержания высокого уровня активных клеток-эффекторов в месте локализации инфекции. Впрочем, наиболее реалистичной целью является ослабление ранней репликации вируса и сохранение контроля над виремией таким образом, чтобы прогрессирование заболевания замедлилось или его удалось предотвратить, а репликация вирусa снизилась. Для этого необходимы координированные действия ЦТЛ совместно с CD4+-Т-клетками.

Другим важным аспектом клеточного иммунного ответа является локализация и фенотип клеточных ИР, вызываемых вакцинацией. Литературные данные [36] свидетельствуют, что степень защиты приматов, вызванная введением живой ослабленной ВИО-вакцины, строго коррелирует с функцией ВИО-специфических эффекторных Т-клеток в лимфатических узлах. Установлено также, что содержание защитных Т-клеток связано с постоянной репликацией вируса вакцины. В то же время контроль над виремией в клинических испытаниях в человеческой популяции до сих пор не достигнут [24].

Основные подходы к разработке анти-ВИЧ-вакцины

вверх

Современное состояние исследований в области разработки вакцин против ВИЧ-1 предполагает, что эффективная вакцина должна индуцировать продукцию Env-специфических АТ, способных блокировать инфицирование клеток-мишеней. Этот гуморальный иммунный ответ должен включать нАТ (протективные) и/или не нАТ. Кроме того, анти-ВИЧ вакцина должна вызывать клеточные иммунные ответы для контроля вирусной репликации. Эти ответы должны преимущественно включать Gag-специфические CD8+-Т-клетки. Остается выяснить, какие именно АГ ВИЧ-1 должны быть включены в вакцину для решения проблемы невероятного разнообразия вируса.

В настоящее время существует четыре основные стратегии выбора АГ при конструировании анти-ВИЧ-вакцины. Первый подход заключается в разработке конкретных вакцин для каждого географического региона, которые будут включать АГ, специально подобранные таким образом, чтобы соответствовать циркулирующим местным штаммам ВИЧ-1. Цель данных вакцин – вызвать ВИЧ-специфический иммунный ответ, который будет с высокой степенью вероятности эффективным в борьбе с региональными штаммами вируса.

Такая вакцина, специфическая для определенного региона (Таиланда), была спроектирована. В ней были использованы иммуногены, характерные для местных тайских циркулирующих штаммов подтипа B [56]. Недостаток ее в том, что данная вакцина не будет уместна в других регионах с иными подтипами вируса. Соответственно, такие вакцины должны специально создаваться для конкретных регионов. Например, векторная вакцина ALVAC с иммуногенами подтипа С специфична для штаммов, циркулирующих в Южной Африке [54]. Теоретически, подобные вакцины могут быть разработаны для подтипа B – в Северной Америке и Европе, подтипа А – на востоке Африки и т. п. К сожалению, ограничений у такого подхода гораздо больше, чем преимуществ. Так, становится практически невозможным тестирование данных вакцин в различных регионах мира. Кроме того, во многих регионах, таких как Центральная Африка, есть несколько циркулирующих суб- и подтипов вируса.

Второй подход заключается в разработке вакцины, которая будет вызывать синтез Env-специфических АТ, способных нейтрализовать широкий спектр подтипов ВИЧ-1. Желаемым, но на данном этапе практически невозможным является создание ВИЧ-1-вакцины, которая будет вызывать продукцию АТ, способных нейтрализовать все циркулирующие штаммы вируса.

нАТ вырабатываются только в случае врожденной инфекции и лишь у 10-30% ВИЧ-инфицированных лиц [65].

До недавнего времени исследования были ограничены сравнительно небольшим количеством шнмкАТ и ограниченным числом эпитопов-­мишеней [65]. В последние годы были выделены и описаны десятки новых шнмкАТ. Например, L.M. Walker et al. [71] описали 17 новых АТ, которые более широко нейтрализуют подтипы и некоторые из которых были в 10 раз более мощными, чем описанные ранее АТ PG9, PG16 и VRC01. J.F. Scheid et al. [61] обнаружили новый класс мощных АТ, имитирующих связывание с CD4, это так называемые агонистические CD4bs-АТ. J. Huang et al. описали АТ, специфические мембранно-проксимальной внешней области, которые нейтрализуют около 98% тестированных вирусов [37].

Несмотря на идентификацию большого количества шнмкАТ, до сих пор неясно, как выделить такие АТ путем иммунизации. В самом деле, одним из основных пробелов в области создания вакцины против ВИЧ-1 является отсутствие иммуногенов, способных вызывать выработку нАТ широкого спектра. В связи с этим некоторые лаборатории используют ранее выявленные АТ, такие как анти-V1/V2, PG9, PG16 и CH01-CH04-АТ, в качестве основы для разработки новых иммуногенов [43]. Одним из объектов интенсивных исследований в этом направлении является высококонсервативный участок связывания CD4. Для выделения нейтрализующих эпитопов могут быть использованы и чисто белковые структуры [16].

Третий подход заключается в разработке вакцины, способной вызывать клеточный иммунный ответ, направленный на высококонсервативные последовательности ВИЧ-1. Рациональность этой стратегии заключается в том, что иммунная система будет распознавать множество различных подтипов ВИЧ-1 через мишень общего эпитопа. Эти ИР будут блокировать выход любых мутантов ВИЧ-1. Первоначальный акцент делается на создании природной последовательности АГ, которые могут быть наиболее консервативными среди циркулирующих штаммов ВИЧ-1. Существуют доказательства того, что такие вакцины оказывают иммунное воздействие на ВИЧ-1 на этапе его проникновения в организм, но клеточный иммунный ответ оказывается недостаточным для контроля над виремией [58].

В этих разработках используют последовательности ДНК консервативных эпитопов различной длины. Разновидностью данного подхода является разработка иммуногена на основе строго консервативных сегментов ВИЧ-1 с полным исключением мутаций [58]. Консервативные последовательности, включенные в этот иммуноген, необязательно должны соответствовать каким-либо известным T-клеточным эпитопам. Предполагается, что эти участки, в которых множественные мутации случаются крайне редко, являются иммунологически уязвимыми.

Еще одним нестандартным вариантом является разработка так называемых мозаичных иммуногенов [67]. Эти иммуногены создаются для максимального представления в вакцинном иммуногене вирусного разно­образия. Доказано, что мозаичные ВИЧ-1-иммуногены вызывают у нечеловеческих приматов большую ширину и глубину клеточного иммунного ответа, чем природные иммуногены вируса. Этот иммунный ответ сопоставим по эффективности с ответом анти-Env и нАТ. Кроме того, полноцепочечные мозаичные ВИЧ-1-иммуногены вызывали более интенсивный иммунный ответ, чем те иммуногены, иммунный ответ которых направлен только на консервативный участок вируса [59].

Результаты клинических испытаний протовакцин

вверх

На сегодняшний день опубликованы результаты лишь нескольких масштабных клинических испытаний анти-ВИЧ-1-вакцин, удовлетворяющих критериям фазы IIb/III. Первичным критерием оценки эффективности вакцин является защита от инфекции взрослого населения. К сожалению, результаты были в целом разочаровывающими.

В испытаниях вакцин VAX 003/004, содержащих рекомбинантный белок gp120, принимали участие в общей сложности 2546/5400 добровольцев, потребителей инъекционных наркотиков. Защитный эффект в этих испытаниях обнаружен не был.

Компания Merck разработала несколько вариантов анти-ВИЧ-1 вакцин на основе gag/pol/nef-генов (вакцины HVTN 502/503) с использованием в качестве вектора аденовируса 5-го типа, а также вакцину на основе gag/pol/nef/env-генов с Ad5 ДНК в качестве вектора. В клинических испытаниях в рамках программы Step принимали участие в общей сложности 8 500 добровольцев. Позитивные результаты также получены не были [10]. Более того, оказалось, что вакцинация повышает восприимчивость к вирусу: 90 добровольцев были инфицированы в ходе испытаний. Возможная причина этого – наличие у испытуемых иммунитета к вектору Ad5. В целом, по отдаленным итогам в обеих группах инфицированных никаких различий в вирусной нагрузке или функциональных показателях Т-клеток не наблюдалось [33], поэтому маловероятно, что этот тип вакцин будет эффективным в предотвращении ВИЧ-инфекции.

Единственным светлым пятном на фоне всеобщего разочарования и скепсиса стали клинические испытания по программе RV144 комплексной вакцины, состоящей из ALVAC-HIV и AIDSVAX gp120 B/E. Дизайнеры вакцины полагают, что она индуцирует как гуморальный (АТ), так и клеточный ответы. Испытания были проведены в Таиланде на добровольцах общей группы риска с участием в каждой из двух групп примерно 8 000 человек. Следует указать, что компонент AIDSVAX gp120 B/E в качестве самостоятельной вакцины оказался неэффективным в ходе III фазы испытаний в Таиланде при участии потребителей инъекционных наркотиков [55].

Эффективность предотвращения инфицирования, то есть снижение риска, обнаруженное в рамках RV144, составило 31,2% [56]. Этот результат был получен при использовании лишь одного из трех методов статистического анализа. Вакцина не влияла на раннюю постинфекционную вирусную нагрузку или количество CD4+-T-клеток. Наибольший защитный эффект наблюдался у лиц с низким уровнем риска. Впрочем, защитный эффект оказался нестойким и начал снижаться уже через 6 мес после вакцинации. Предполагается, что использование бустерной дозы вакцины через 12 мес позволит сделать иммунитет более длительным и напряженным, а также повысит уровень защиты лиц групп повышенного риска.

Таким образом, при создании безопасной и эффективной профилактической ВИЧ-1-вакцины специалисты сталкиваются с уникальными проблемами, связанными с генетическим разно­образием вируса, его своеобразной способностью умело избегать иммунного ответа и нашим ограниченным пониманием иммунологических механизмов защиты от инфекции. Однако является ли это основанием для утверждений о невозможности в рамках существующей парадигмы вакцины сконструировать эффективный вакцинный препарат? Полагаем, что нет. История медицины показывает, что даже самые сложные проблемы имеют свое решение. Тем не менее, отсутствие вакцины вынудило исследователей обратить внимание на возможность профилактики ВИЧ-инфекции посредством ее лечения, о чем речь пойдет ниже.

Антиретровирусная терапия как профилактика ВИЧ-инфекции

вверх

Впервые потенциальные выгоды антиретровирусной терапии (АРТ) для профилактики передачи ВИЧ были смоделированы два десятилетия назад [2]. В целях ограничения распространения эпидемии ВИЧ/СПИДа c 2006 г. в мире был значительно расширен доступ к АРТ [48]. Теоретическими предпосылками для этого послужили фармакокинетические и вирусологические исследования, показавшие, что АРТ останавливает репликацию ВИЧ [63]. В результате, вирусная нагрузка в плазме и половых секретах падает до неопределяемого уровня, следствием чего является длительная ремиссия и резкое снижение трансмиссии ВИЧ. Остаточная незначительная репликация вируса в организме, по-видимому, сохраняется неопределенно долго, вынуждая вирусоносителя в течение всей оставшейся жизни принимать противовирусные препараты, что, впрочем, не оказывает какого-либо влияния на профилактический эффект АРТ.

Разработанная и одобренная стратегия «лечение как профилактика» в числе прочего требует расширения и ускорения тестирования на ВИЧ, облегчения доступа к АРТ, что позволяет не только улучшить результаты лечения пациентов, но и сокращает заболеваемость и смертность за счет уменьшения передачи инфекции, то есть дает в итоге весомый социально значимый эффект.

Следует указать, что первые наблюдения, касающиеся снижения смертности от ВИЧ-инфекции и увеличения ожидаемой продолжительности жизни, последовавшие после появления в 1996 г. мощной АРТ, были сделаны в относительно богатых ресурсами регионах мира. Например, в Канаде число новых случаев ВИЧ-инфекции между 1996 и 1999 г. снизилось, тогда как количество новых случаев сифилиса, например, возросло. Стало очевидным, что эффективная АРТ обладает дополнительным достоинством, снижая трансмиссию ВИЧ. Эта гипотеза вторичного профилактического эффекта АРТ подтверждается фактом резкого сокращения после 1996 г. числа детей с врожденной ВИЧ-инфекцией вследствие внедрения комбинированной АРТ во время беременности. В той же Канаде за последние 7 лет только двое детей родились с врожденной ВИЧ-инфекцией. В обоих случаях ВИЧ-инфекция у матерей не была выявлена до родов [49].

Последующие многочисленные исследования подтвердили превентивное воздействие АРТ [14], в том числе в условиях концентрированных эпидемий. При этом наибольшая эффективность достигалась при сочетании AРT с классическими профилактическими мероприятиями. В результате за 10 лет число вновь инфицированных в мире снизилось на 700 тыс.: с 3,2 млн в 2001 г. до 2,5 млн в 2011 г. При этом темпы инфицирования людей ВИЧ в 25 странах с низким и средним уровнем дохода снизились на 50% и более [68].

Модельное исследование 2011 г. показало, что сочетание классических принципов профилактики и 80% охват АРТ (в соответствии с рекомендациями ВОЗ по АРВ-2010 [73]) может уменьшить количество новых случаев ВИЧ-инфекции во всем мире с более чем 3 млн в год до 1,2 млн к 2025 г. [62]. Такая комбинированная профилактика предполагает одновременное использование помимо АРТ поведенческих, биомедицинских и структурных мер профилактики, в том числе содействие добровольному медицинскому мужскому обрезанию, поощрению людей последовательно и правильно использовать мужские и женские презервативы наряду с другими проверенными принципами.

Ряд крупных рандомизированных исследований подтвердил модулирующие эффекты расширения масштабов АРТ на заболеваемость ВИЧ-инфекцией. Так, клиническое испытание HPTN 052 среди серодискордантных пар показало снижение на 96% трансмиссии вируса среди пар, начавших АРТ немедленно, по сра­внению с теми, кто ожидал падения содержания CD4-лимфоцитов у ВИЧ-положительных партнеров [64]. Проспективный когортный анализ среди африканских пар выявил сокращение на 92% передачи ВИЧ среди пар, начавших АРТ при концентрации CD4-лимфоцитов > 250 клеток/мм³, по сравнению с теми, у кого АРТ была инициирована при числе CD4-лимфоцитов ниже 250 клеток/мм³[21].

Исследование почти 39 000 серодискордантных пар в Китае показало, что заболеваемость ВИЧ-инфекцией составила 1,3 на 100 человеко-лет среди лиц, чьи ВИЧ-положительные партнеры начали АРТ по состоянию своего здоровья (и сделали это достаточно поздно при медиане CD4-клеток < 200 в 1 мм³), по сравнению с 2,6 на 100 человеко-лет среди лиц, чьи партнеры вообще не получали АРТ [38]. Результаты этих исследований подтверждают тесную корреляцию между увеличением охвата АРТ, снижением популяционной вирусной нагрузки (этот показатель в настоящее время рассматривается в качестве совокупного показателя вирусной нагрузки в определенном географическом регионе или сообществе [19]) и более низким риском заражения ВИЧ.

Недавний анализ больших групп населения в сельских районах Южной Африки показал, что заболеваемость ВИЧ-инфекцией была достоверно ниже в районах с высоким уровнем охвата АРТ (> 30% лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), получали АРТ) по сравнению с районами с низким уровнем охвата (< 10%). На каждые 10% увеличения числа людей, получающих АРТ, заболеваемость ВИЧ-инфекцией снижалась на 17% [66].

Другое исследование, также из Южной Африки, сообщает о существенном снижении в популяции вирусной нагрузки после масштабирования АРТ. Анализ данных обо всех вирусных нагрузках, определенных в двух городах между 2004 и 2011 г., установил, что процент ЛЖВ с супрессией вирусной репликации (число вирусных копий < 1000/мм³) удвоился с менее чем 40% примерно до 80% в течение этого периода [12].

Таким образом, комбинированная АРТ улучшает здоровье, продлевает жизнь и существенно снижает трансмиссию ВИЧ. Ожидаемая продолжительность жизни ЛЖВ и имеющих доступ к АРТ, в странах с высоким и низким уровнем доходов сейчас измеряется десятилетиями и приближается к таковой у неинфицированной популяции [52].

Однако, несмотря на несомненные успехи, современная АРТ имеет важное ограничение, поскольку не удается добиться эрадикации инфекции и полного выздоровления пациентов. Иммунный статус (оцениваемый по содержанию CD4-клеток) никогда не возвращается к состоянию, предшествовавшему инфекции. Вместо СПИД-ассоциированных заболеваний появляются другие проблемы, известные как несвязанная со СПИДом заболеваемость или «ускоренное старение». Элиминировать находящийся в латентных резервуарах вирус современные схемы АРТ не способны, то есть вирус персистирует в организме ВИЧ-инфицированного даже во время эффективной АРТ, что вынуждает пациентов десятилетиями принимать дорогие и потенциально токсичные препараты, создавая проблемы на индивидуальном и общественном уровнях. Все это стимулирует поиски возможностей совершенствования АРТ. Это прежде всего касается облегчения и расширения доступа к АРТ для отдельных популяционных групп, а также стран и регионов мира с низким и средним уровнем доходов.

Важная проблема связана с поздним началом лечения. Установлено, что раннее начало АРТ является жизненно важным императивом успешного лечения [15]. В то же время, несмотря на прогрессирующее улучшение и ускорение диагностики, значительная часть ВИЧ-инфицированных приобщаются к лечению очень поздно на клинически выраженных стадиях заболевания. Хотя во всех регионах мира средний уровень CD4-лимфоцитов, регистрируемый перед началом АРТ, растет, происходит это очень медленно.

Метаанализ данных 44 исследований, выполненных в странах с высоким уровнем доходов, показал, что среднее содержание CD4-лимфоцитов при инициации АРТ между 1992 г. и 2011 г. повышалось только на 1,5 клеток/мм³ в год [44]. В развитых странах начало лечения считается поздним, если у ВИЧ-инфицированного лица содержание CD4-лимфоцитов ≤ 350 клеток/мм³ [4]. Тем не менее даже в Европе около 50% пациентов достаточно поздно начинают АРТ, что значительно повышает риск развития ассоциированных со СПИДом заболеваний и смерти [50]. В регионах с ограниченными ресурсами лечение начинается еще позже – при медиане CD4-клеток < 200 в 1 мм³ или при наличии у пациента СПИД-индикаторных проявлений [28]. В 20-40% случаев АРТ начинают при концентрации CD4-клеток < 100 в 1 мм³ [28].

Позднее начало лечения влечет за собой низкую выживаемость [46] и раннюю смертность, связанную чаще всего с туберкулезом (ТБ) и инвазивными бактериальными и грибковыми инфекциями [45].

Вообще, сам принцип определения стартовой точки АРТ на основании содержания в крови CD4-лимфоцитов не выдерживает критики. Этот показатель характеризует лишь степень подавления и разрушения иммунной системы ВИЧ-инфицированных, но не уровень репликативной активности вируса. Он не может и не должен определять время начала АРТ. Мониторинг концентрации вирусной РНК (и ряда маркеров микробной транслокации) в крови пациентов позволяет прямо контролировать течение патологического процесса, корректируя в случае необходимости лечение.

Наиболее правильным является назначение АРТ немедленно после установления диагноза ВИЧ-инфекции даже при отсутствии данных по содержанию CD4-лимфоцитов. Не случайно ВОЗ пересмотрела свои рекомендации по лечению вновь инфицированных лиц, прежде всего в части, касающейся начала терапии. В последнем руководстве ВОЗ (2013) рекомендуется инициировать АРТ при содержании CD4-клеток у взрослых пациентов ≥ 500 в 1 мм³ и немедленно (независимо от числа CD4-лимфоцитов) начинать АРТ серодискордантных пар, беременных женщин, ЛЖВ с коинфекцией ТБ и ВИЧ, ВИЧ и гепатита В, а также детей младше 5 лет [28].

Наконец, лечение должно оставаться эффективным в течение всего периода воздействия, то есть пожизненно. Это означает сохранение приверженности к лечению ЛЖВ, мониторинг эффективности лечения по уровню супрессии вирусной репликации (уровню вирусной нагрузки), как можно более быстрое обнаружение потери лечебного эффекта используемой комбинацией препаратов и замена их на препараты второй-третьей линии. В целом, программа ориентирована на раннее обнаружение и немедленное начало лечения ВИЧ-инфекции c целью перевода ее в обычную хроническую болезнь, что позволяет сохранить пациенту жизнь и социальную активность, несмотря на возрастающий с годами риск появления новых проблем [32].

Серьезным ограничением широкого применения этой программы в регионах с ограниченными ресурсами является высокая стоимость препаратов АРТ. Впрочем, расчеты, проведенные недавно для Южной Африки [30], показали, что повышение порога CD4-клеток при инициации АРТ повышает первоначальную стоимость лечения, сохраняя при этом миллионы жизней. Экономия на лечении помимо моральных проблем приводит к инфицированию новых лиц и новым расходам, так что стратегия «лечение как профилактика» в конечном итоге сохраняет жизни и экономит деньги.

Расширение масштабов тестирования на ВИЧ и внедрение в практику новых лечебных рекомендаций, облегчающих и ускоряющих доступ к АРТ, необходимо, но недостаточно для успешного осуществления указанной стратегии. В последние годы появилось и стало важным императивом успеха понятие каскадности всего медицинского сопровождения ВИЧ-инфицированных: от установления диагноза через поддержание тесной связи с соответствующими медучреждениями до предоставления эффективной АРТ и сохранения у пациента приверженности к терапии в течение длительного периода. При этом эффект (или его отсутствие) предыдущего этапа медицинского надзора амплифицирует (ослабляет) эффект последующего.

Иллюстрацией данного положения является ситуация с ВИЧ-инфекцией в США: из примерно 1,1 млн ВИЧ-инфицированных лиц диагноз установлен у 874 тыс., 656 тыс. человек поставлены на учет, 437 тыс. из них входят в активную диспансерную группу, 350 тыс. нуждаются в лечении, 262 тыс. получают АРТ, наконец, 210 тыс. сохраняют приверженность лечению и имеют необнаруживаемый уровень вирусной нагрузки, то есть всего около 19% всей ВИЧ-инфицированной популяции [25]. Применение каскадного принципа в лечении ВИЧ-инфекции при соответствующих изменениях в отдельных компонентах каскада позволяет добиться полной вирусной супрессии у 40-50% всех ЛЖВ [49].

Влияние программ по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку на течение эпидемического процесса

вверх

Одним из важнейших аспектов борьбы с ВИЧ-инфекцией является предотвращение передачи вируса от инфицированной матери ребенку (ППМР). ВИЧ является основной причиной смерти среди женщин репродуктивного возраста. В 2013 г. 54% беременных женщин в странах с низким и средним уровнем дохода не проходили тестирование на ВИЧ, что является ключевым моментом для доступа к лечению и профилактике ВИЧ [29]. Без лечения примерно треть детей, живущих с ВИЧ, умирает в течение первого года и половина – на втором году жизни, хотя эффективность АРТ при лечении детей выше, чем у взрослых. Так, в случае начала АРТ в возрасте до 12 нед связанная с ВИЧ смертность снижается на 75% [70].

Во всем мире в 2013 г. было инфицировано ВИЧ 240 тыс. детей, а общее число детей, живущих со СПИДом, составило на тот момент 3,2 млн, то есть 9,1% всех ЛЖВ. Запущенный в 2011 г. глобальный план по искоренению новых случаев ВИЧ-инфекции среди детей и сохранению жизни их матерей сосредоточил усилия на 25 приоритетных странах [27], 21 из которых находятся в Африке к югу от Сахары, где проживают 85% беременных ВИЧ-инфицированных женщин.

Глобальный план предусматривает сокращение передачи ВИЧ от матери к ребенку менее чем до 5% у кормящих грудью матерей с ВИЧ и менее чем до 2% в остальной группе инфицированных кормящих матерей. В естественных условиях, то есть без каких-либо лечебных мероприятий, от 15 до 45% детей, рожденных от матерей, живущих с ВИЧ, приобретают ВИЧ-инфекцию: 5-10% – во время беременности, 10-20% – во время родов и 5-20% – при грудном вскармливании [20].

За прошедшие с момента принятия плана 2 года достигнуты определенные положительные результаты. В 2013 г. 1,3 (1,2-1,4) млн женщин, живущих с ВИЧ, родили ребенка. Эти цифры не меняются с 2009 г., однако впервые число инфицированных детей в приоритетных странах снизилось с 350 тыс. в 2009 г. до 199 (170-230) тыс. в 2013 г. Уровень трансмиссии вируса от матери к ребенку также снизился: если в 2009 г. 25,8% детей, рожденных живущими с ВИЧ женщинами, были инфицированы, то в 2013 г. их пропорция уменьшилась до 16% (13-18%). Однако, несмотря на достигнутый в этих странах очевидный прогресс, необходимо приложить гораздо больше усилий для достижения поставленной цели – уменьшения к 2015 г. числа новых случаев инфекции среди детей на 90%.

Важной вехой глобального плана является расширение тестирования беременных женщин на ВИЧ, которое долгое время оставалось проблемой. В глобальном масштабе в 2009 г. только 26% беременных женщин в странах с низким и средним уровнем дохода прошли тестирование на ВИЧ, в 2013 г. их количество уже составило около 44% [74].

Вследствие расширения программ ППМР и внедрения более эффективных схем лечения число детей, заразившихся ВИЧ, во всем мире начало сокращаться.

За период с 2005 г. до конца 2012 г. не менее чем у 804 тыс. детей была предотвращена ВИЧ-инфекция. К концу 2011 г. число новых случаев ВИЧ-инфекции у детей по сравнению с 2009 г. снизилось на 24%. Эта положительная тенденция продолжилась в 2012 г., когда количество вновь инфицированных детей уменьшилось еще на 19% в 21 приоритетных странах Африки [27]. Усилия по реализации программ ППМР дают ощутимый результат во всем мире. Данные программы помогают не только предотвращать заражение ВИЧ-инфекцией детей, но также, обеспечивая пожизненную АРТ беременным и кормящим женщинам, живущим с ВИЧ, улучшать здоровье матерей и предотвращать возможную последующую передачу вируса половым партнерам, не имеющим ВИЧ.

В недавнем исследовании в одной из провинций Вьетнама было показано, что уровень передачи ВИЧ от матери к ребенку снизился с 27% в 2009 г. до 8% в 2012 г. [53]. В Казахстане уровень трансмиссии вируса от матери к ребенку в период между 2007 и 2010 г. снизился с 11 до 4% [1]. Рутинные измерения уровней трансмиссии ВИЧ и числа инфицированных детей необходимы для оценки воздействия программ ППМР на эпидемический процесс.

Следует также иметь в виду то влияние, которое оказывают на эпидемический процесс серодискордантные пары. Доля беременных и кормящих женщин, живущих с ВИЧ, которые имеют серодискордантных партнеров, колеблется в мире в диапазоне от 10 до 40% [69]. Согласно проведенному в 2010 г. метаанализу данных [23], почти половина (47%) всех женщин в серодискордантных парах имеют ВИЧ-положительный статус. Этот факт подчеркивает необходимость активизации усилий по снижению риска передачи ВИЧ путем предоставления пожизненной АРТ всем беременным и кормящим грудью женщинам, живущим с ВИЧ, как это рекомендовано в 2013 г. ВОЗ [15].

Доконтактная профилактика ВИЧ-инфекции

вверх

Несмотря на значительные результаты, достигнутые в последние годы в борьбе с ВИЧ-инфекцией, ряд проблем сохраняет свою остроту. Так, особого внимания требуют некоторые ключевые группы населения, которые подвергаются высокому риску заражения ВИЧ-инфекцией. Предложенный принцип доконтактной профилактики (ДКП), как полагают, поможет уменьшить риск инфицирования в группах рискованного сексуального поведения. В соответствии с этой стратегией, мужчины, имеющие секс с мужчинами, члены серодискордантных пар, лица, имеющие беспорядочные сексуальные отношения, и, наконец, потребители инъекционных наркотиков должны постоянно принимать препараты АРТ.

Эффективность этой стратегии была оценена в четырех рандомизированных контролируемых исследованиях в группе мужчин, имеющих секс с мужчинами [31], среди серодискордантных пар [5], в группе сексуально активных молодых взрослых [66] и в группе потребителей инъекционных наркотиков [13]. В каждом из этих исследований эффективность оказалась тесно связана с приверженностью проводимой профилактике. При высокой приверженности трансмиссия ВИЧ снижалась на 90% и более [3]. ДКП оказывалась эффективной только при строгом соблюдении предписанного режима. Отсутствие приверженности среди добровольцев привело к досрочному прекращению ряда испытаний, в других – защитный эффект выявлен не был.

Главная проблема сейчас заключается в том, как лучше всего осуществлять ДКП, чтобы достичь уровня приверженности, который необходим для полной реализации потенциальных ее достоинств. Несмотря на имеющиеся сложности и отсутствие позитивного опыта, Федеральное агентство по лекарственным средствам (FDA) США в 2012 г. одобрило ежедневное оральное применение комбинации TDF + FTC для предотвращения передачи ВИЧ половым путем, а специалисты Центра по контролю и профилактике заболеваний (СDС) разработали руководство для врачей, регламентирующее назначение препаратов. Совершенно очевидно, что в случае достижения достаточного уровня приверженности и успеха демонстрационных проектов ДКП наряду с другими методами станет частью профилактического направления в борьбе с ВИЧ-инфекцией.

В целом, есть все основания считать, что пандемия ВИЧ-инфекции, от которой пострадало не менее 75 млн человек, близка к завершению. Если верить чиновникам UNAIDS, к 2030 г. человечество уничтожит СПИД. Дай-то Бог.

Литература

вверх

1. Ahmetova G.M. et al. Assessment of effectiveness of PMTCT program // Children and AIDS Conference, 29 June–1 July 2011.

2. Anderson R.M., Gupta S., May R.M. Potential of community-wide chemotherapy or immunotherapy to control the spread of HIV-1 // Nature. – 1991. – V. 350. – P. 356-359.

3. Anderson P.L. et al. Emtricitabine-tenofovir concentrations and pre-exposure prophylaxis efficacy in men who have sex with men // Science Translat. Med. – 2012. – V. 4. – P. 151-155.

4. Antinori A., Coenen T., Costagiola D. et al. Late presentation of HIV infection: a consensus definition // HIV Med. – 2011. – V. 12. – P. 61-4.

5. Baeten J.M. et al. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in heterosexual men and women // New Engl J Med. – 2012. – V. 367. – P. 399-410.

6. Barouch D. et al. Vaccine protection against acquisition of neutralization-resistant SIV challenges in rhesus monkeys // Nature. – 2012. – V. 482. – P. 89-93.

7. Behrendt R.U., Fiebig R., Kurth J. Denner. Induction of Antibodies Binding to the Membrane Proximal External Region of gp36 of HIV-2// Intervirology. – 2012. – V. 55. – P. 252-256. DOI: 10.1159/000324483.

8. Binley J.M., Wrin T., Korber B. et al. Comprehensive cross-clade neutralization analysis of a panel of anti-human immunodeficiency virus type 1 monoclonal antibodies // J.Virol. – 2004. – V. 78. – P. 13232-13252.

9. Bonsignori M. et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity-mediating antibodies from an HIV-1 vaccine efficacy trial target multiple epitopes and preferentially use the VH1 gene family // J. Virol. – 2012. – V. 86. – P. 11521-11532.

10. Buchbinder SP, Mehrotra DV, Duerr A, et al: Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial // Lancet. – 2008. – V. 372 (9653). – P. 1881-1893.

11. Bushman FD, Malani N, Fernandes J, et al. Host cell factors in HIV replication: meta-analysis of genome-wide studies. PLoS Pathog. 2009; 5 e1000437.

12. Carmona S. et al. A decline in community viral load in Cape Town and Johannesburg, South Africa between 2004 and 2011. 20th Conf. Retroviruses and Opportun. Infect. Atlanta, Georgia, USA, 3 -6 March 2013 (Abstract 1040a).

13. Choopanya K. et al. Antiretroviral prophylaxis for HIV infection in injecting drug users in Bangkok, Thailand (the Bangkok Tenofovir Study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial // Lancet. – 2013. – V. 381. – P. 2083-2090.

14-76: список литературы находится в редакции