31-й конгресс Европейской ассоциации урологии: основные достижения современной науки*

В Мюнхене (Германия) 11-15 марта 2016 г. проходил 31-й конгресс Европейской ассоциации урологии (ЕАУ). Ежегодный форум является наиболее значимым научным событием в Европе в области урологии, в ходе которого ученые получают возможность встретиться с коллегами, поучаствовать в дискуссиях и обменяться опытом.

По просьбе редакции заведующий кафедрой урологии НМУ им. А. А. Богомольца, заведующий отделом воспалительных заболеваний ГУ «Институт урологии НАМН Украины», д.мед.н., профессор С. П. Пасечников, который принимал участие в работе форума, представил обзор наиболее интересных докладов о последних научных достижениях, посвященных проблеме урологических заболеваний. Представляем вашему вниманию следующую часть обзора.

Резистентность микроорганизмов к современным антибактериальным препаратам становится проблемой глобального масштаба. Так, согласно данным Всемирного исследования распространенности инфекций в урологии (Global Prevalence Study on Infections in Urology, GPIU), во всех странах уровень резистентности уропатогенной кишечной палочки к ципрофлоксацину составляет 45 %, ингибитор-защищенным аминопенициллинам – 50 %, цефалоспоринам 3-го поколения – около 30 %. Суммарный уровень резистентности всех уропатогенов к ципро­флоксацину, защищенным аминопенициллинам, триметоприм/сульфаметоксазолу во всех странах превышает 50 %, к разным представителям группы цефалоспоринов составляет от 40 до 50 %. По этой причине многие доклады участников 31-го конгресса ЕАУ были посвящены вопросам лечения и профилактики инфекционных заболеваний урогенитального тракта.

Антибиотикопрофилактика инфекционных осложнений трансректальной биопсии простаты недостаточно эффективна

вверх

В последнее время в научной литературе появились новые публикации, посвященные проблеме повышения частоты инфекционных осложнений после УЗИ-контролируемой трансректальной биопсии простаты (ТРБП). Причинами данной патологии являются штаммы микроорганизмов, резистентные к фторхинолонам или продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС).

Выбор соответствующего эффективного антибиотика для предупреждения развития инфекционного процесса после процедуры биопсии осуществляется на основании результатов культурального исследования ректальных мазков. Ряд авторов отмечают, что целенаправленная профилактика является эффективной для предотвращения осложнений ТРБП.

В докладе Yo. Nasu et al. (Япония) представлены результаты исследования, целью которого было определение распространенности резистентных штаммов ректальной микрофлоры и оценка эффективности назначения антибиотиков для профилактики инфекционных осложнений ТРБП у лиц с резистентными к фторхинолонам бактериями.

В исследовании участвовали пациенты (n = 331), направленные на ТРБП. Средний возраст больных – 68 лет (от 50 до 85 лет); средний уровень простатспецифического антигена – 8,02 нг/мл (от 3,97 до 49,2 нг/мл); средний объем простаты – 35,6 см³ (от 14,8 до 89,1 см³). Критерии исключения из исследования: прием антибиотиков в предшествующий месяц, наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей, применение иммуносупрессивного препарата.

Процесс исследования был разделен на два периода – с января 2010 по март 2013 г. (n =176) и с апреля 2014 по сентябрь 2015 г. (n = 155).

Методы исследования включали: взятие ректальных мазков, идентификацию Escherichia coli; определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) антимикробных препаратов и лекарственной резистентности микроорганизмов. Бактерии, для которых МИК левофлоксацина составляла ≥ 4 мкг/мл, относили к фторхинолон-резистентным штаммам.

Пациенты наблюдались в течение 2 нед после ТРБП. У них фиксировали развитие инфекционного осложнения, сопровождавшегося повышением температуры.

Из общего количества участников исследования у 45 (13,6 %) выявлены резистентные к фторхинолонам штаммы Е.coli, у 20 (6,0 %) – продуценты БЛРС. В 14 (4,2 %) случаях обнаружены оба вида бактерий.

Во втором периоде исследования было обнаружено повышение распространенности штаммов, устойчивых к фторхинолонам и БЛРС-продуцирующих, с 9,7 до 18,1 % и с 3,4 до 9,0 % соответственно.

Выбор антибактериального препарата для профилактики проводили на основании результатов бактериологического посева ректальных мазков. Лица, у которых резистентные штаммы не были выделены (n = 286), получали 500 мг левофлоксацина однократно за 2 ч до ТРБП. Больным, у которых была идентифицирована резистентная к фторхинолонам Е.coli (n = 45), назначали комбинации левофлоксацина 500 мг с различными антибиотиками в соответствии с чувствительностью патогенов: амикацином 200 мг; цефазолином 1 г; цефметазолом 1 г; сульбактамом/ампициллином 1,5 г. Кроме того, ряд пациентов получали цефазолин, цефметазон или сульбактам/ампициллин без комбинации.

Частота развития инфекционных осложнений представлена в таблице.

При сравнительном анализе данных, полученных на протяжении всего исследования (рис. 1), обнаружено, что во втором периоде частота осложнений возросла, особенно среди пациентов с резистентными к фторхинолонам штаммами микроорганизмов с 5,9 до 28,6 %. В этой группе лиц отмечена более низкая эффективность целевой антибиотикопрофилактики.

Рис. 1. Сравнение частоты инфекционных осложнений по периодам исследования

 

Рис. 1. Сравнение частоты инфекционных осложнений по периодам исследования

Учитывая полученные результаты, авторы исследования сделали вывод о необходимости разработки новой тактики предотвращения инфекционных осложнений после ТРБП у пациентов с фторхинолон-резистентными штаммами микроорганизмов. В настоящее время остаются не до конца ясными оптимальный выбор, доза, кратность и продолжительность применения антибиотиков с профилактической целью после ТРБП. Лицам, у которых выделены резистентные штаммы бактерий, может быть рекомендована трансперинеальная биопсия.

Таблица. Наличие случаев инфекционных осложнений ТРБП

Доказано повышение риска инфекционныхосложнений ТРБП после поездок за границу

вверх

В докладе K. Lahdensuo, A. Rannikko et al. (Финляндия) также обсуждались вопросы инфекционных осложнений, возникающих при диагностических манипуляциях на предстательной железе. Исследование финских ученых было посвящено изучению частоты и факторов риска развития бактериемии, ассоциированной с ТРБП.

Необходимость проведения данного исследования обусловлена тенденцией к росту инфекционных осложнений после биопсии простаты. Наиболее тяжелыми проявлениями этих осложнений является бактериемия, требующая интенсивного лечения, а в ряде случаев приводящая к смертельному исходу. Одно из возможных объяснений повышения частоты инфекций – возрастающая во всем мире резистентность кишечной микрофлоры к фторхинолонам. Предполагаемыми факторами риска инфекционных осложнений являются зарубежные поездки, недавнее применение антибиотиков, повторные процедуры биопсии и коморбидные состояния.

Авторы этого исследования проанализировали данные ТРБП (n = 17 183), проведенных с 2005 по 2013 г. Положительные результаты бактериологического посева крови после биопсии получены в 14 287 случаях, из них в 111 – в течение 30 дней. Эти пациенты прошли всестороннее клиническое обследование.

В соответствии с результатами средний уровень частоты бактериемии составил 0,7 % (в 111 случаях из 17 183). Отмечено повышение этого показателя с 0,5 % в 2005 г. до 1,2 % в 2012 г. (рис. 2).

Рис. 2. Динамика частоты бактериемии и резистентности Е.coli к фторхинолонам

 

Рис. 2. Динамика частоты бактериемии и резистентности Е.coli к фторхинолонам

На основании анализа данных обнаружено, что зарубежные поездки в течение трех предшествующих биопсии месяцев ассоциировались с развитием резистентной к фторхинолонам бактериемии (отношение шансов 9,144; 95 % доверительный интервал: 1,079-до бесконечности; р = 0,028).

Следует подробнее остановиться на объяснении связи между появлением устойчивой микрофлоры и путешествиями. В ряде исследований (Orskov F. et al., Murray B. E. et al.) было продемонстрировано, что в ответ на изменения качественного состава пищи и воды происходит изменение микрофлоры пищеварительного тракта. Данная трансформация наблюдается уже в течение первых 10 дней пребывания в чужой стране.

Согласно результатам исследования K. Kennedy и P. Collignon (2010), уровень колонизации кишечника устойчивыми к антибиотикам комменсалами E. coli у путешественников повышается с 7,8 до 49 % после поездки. При этом у 18 % из них устойчивые штаммы сохраняются спустя 6 мес после возвращения.

В аналогичном исследовании T. Tängdén et al. (2010) с участием здоровых добровольцев по окончании поездки у 24 % из них выявлены устойчивые штаммы E. coli. Кроме того, у них отмечались явления гастроэнтерита, что является дополнительным фактором риска бактериальной колонизации кишечника. Учитывая эти данные, английские исследователи U. Patel еt аl. (2012) изучили связь между зарубежными поездками и развитием осложнений после биопсии простаты. Учеными было доказано, что путешествие за границу повышает риск возникновения тяжелого инфекционного процесса после ТРБП почти в 3 раза. Этот факт необходимо учитывать при отборе пациентов для антибиотикопрофилактики перед проведением процедуры.

Бактериологическое исследование мочине показательно для прогнозирования септических осложнений после перкутанной нефролитотрипсии

вверх

В докладе M. Chakroun, W. Kerkeni et al. (Тунис) были представлены результаты исследования, в задачи которого входило определение частоты и тяжести септических осложнений после перкутанной нефролитотрипсии, а также ценности бактериологического посева мочи для прогноза этих осложнений.

Учеными проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов (n = 277), которым была проведена перкутанная нефролитотрипсия с 2009 по 2014 г. Выявленные послеоперационные осложнения оценивались в соответствии с классификацией Clavien-Dindo. С целью определения прогностической значимости предоперационного культурального исследования мочи проводили унивариантный анализ.

В соответствии с результатами исследования у 69 (24,9 %) пациентов возникли септические осложнения, в 55 (19,85 %) случаях наблюдалось лихорадочное состояние. Согласно классификации Clavien-Dindo, осложнения IV степени отмечены у трех (1,08 %) больных, у которых в дальнейшем достигнуто полное выздоровление. В 14 (5,05 %) случаях патологические изменения сопровождались развитием системного воспалительного ответа. Летального исхода в ходе исследования зафиксировано не было.

При анализе результатов предоперационного бактериологического исследования мочи пациентов с септическими осложнениями отмечено, что у 66 из них он был отрицательным. С учетом всех данных исследователями сделан вывод о том, что метод бактериологического исследования мочи не является достоверным для прогноза развития септических осложнений после перкутанной нефролитотрипсии.

Разработан новый метод для визуальной оценки нарушений мочеиспускания

вверх

Группой ученых под руководством R. Rogel (Испания) проведено проспективное исследование с целью изучения сопоставимости и корреляции между новым визуальным методом оценки мочеиспускания (Analogical UroFlowmetry, ANUF) и показателями урофлоуметрии (например Q_max) при диагностике симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин.

Авторами разработана оригинальная пиктограмма (рис. 3).

Рис. 3. Пиктограмма для визуальной оценки функции мочеиспускания (ANUF)

 

Рис. 3. Пиктограмма для визуальной оценки функции мочеиспускания (ANUF)

Участникам исследования предлагалось выпить 0,5 л воды и затем выбрать изображение, которое наиболее полно соответствует их обычному состоянию мочеиспускания. В дальнейшем им проводили урофлоуметрию.

Анализировались следующие параметры: возраст, возможность выбрать изображение без посторонней помощи, характер кривой урофлоуметрии, Q_max, Q_ave, объем мочеиспускания, объем остаточной мочи (определенный при УЗИ) и выбранное изображение. Для определения корреляции вычисляли коэффициент Спирмена. Чтобы оценить ассоциацию между Q_max, Q_ave и изображением пиктограммы проводили дисперсионный анализ и определяли критерий множественных сравнений Тьюки.

Из общего количества (n = 545) обследованных пациентов было отобрано 358 человек, соответствующих критериям включения. Средний возраст участников исследования составил 64,61 ± 11,99 года.

В результате анализа данных обнаружена статистически достоверная отрицательная корреляция между ANUF и Q_max (r = -0,317; р < 0,0001), а также и Q_ave (r = -0,305; р < 0,0001).

Следует отметить, что это исследование имеет определенные ограничения. Сбор данных в пределах одного учреждения может обусловить ошибку выборки. По мнению авторов исследования, представляет интерес сравнение ANUF с показателями Международной системы суммарной оценки заболеваний предстательной железы (IPSS общим и Q5). Среднее значение Q_max на уровне 14 мл/с свидетельствует об асимметричном распределении выбора изображений.

Разработчики пришли к выводу, что пиктограмма ANUF является полезным, доступным и понятным инструментом оценки Q_max и Q_ave, предоставляющим возможность сопоставить каждое изображение с уровнем Q_max в ситуациях, когда достаточно определить ее приблизительное значение или проведение урофлоуметрии недоступно.

В исследованиях доказано, что противовоспалительный эффект Канефрона_^® Н уменьшает выраженность болевого синдрома при цистите и простатите

вверх

На сегодняшний день в мире накоплено огромное количество данных о высокой резистентности микроорганизмов, вызывающих воспалительные заболевания урогенитального тракта, к большинству антибактериальных препаратов. В связи с этим все большее внимание уделяется созданным методами фитоинжиниринга препаратам с доказанной эффективностью в отношении инфекционно-воспалительных заболеваний.

Для комплексного лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы предложен фитопрепарат ­Канефрон® Н. В его состав входят стандартизованные по содержанию ключевых биологически активных веществ растительные компоненты листьев розмарина (Folia Rosmarini), золототысячника (Herba Centaurii) и корня любистка (Radix Levistici). Эта комбинация применяется в урологической практике в течение многих лет. В ходе испытаний in vitro и in vivo были доказаны анальгетический, противовоспалительный, спазмолитический, антибактериальный и антиадгезивный эффекты Канефрона® Н.

В 2016 г в Йенском университете имени Фридриха Шиллера (Германия) учеными Nausch B., Koeberle A. et al. проведено экспериментальное исследование, целью которого было подтверждение гипотезы о способности Канефрона® Н уменьшать выраженность болевого синдрома при цистите и простатите путем угнетения синтеза простагландина Е₂ (PGE₂).

Воспалительный процесс, который сопровождается повышением уровня PGE₂, вызывает появление самого неприятного симптома инфекционно-воспалительных заболеваний – боли. При этом массивная выработка простагландина зависит от взаимодействия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и микросомальной простагландин Е-синтазы-1 (mPGES-1).

Методы исследования

вверх

Для изучения влияния фитопрепарата Канефрон® Н на интенсивность болевого синдрома использовали экспериментальные модели цистита и простатита. Кроме того, исследовали эффект препарата на продукцию PGE₂ – ключевого фактора формирования боли воспалительного генеза.

Исследование in vivo

Цистит был индуцирован у крыс путем интраперитонеального введения циклофосфамида, а простатит – посредством инъекций каррагинана в простату. Порог болевой чувствительности и оценку боли в баллах определяли с помощью нитей фон Фрея с возрастающей силой воздействия.

При простатите Канефрон® Н вводили перорально в дозе 666 мг/кг дважды в сутки, при цистите – в разных дозировках (6,6; 66 и 666 мг/кг) дважды в сутки. В качестве эффективного препарата сравнения (активный контроль) использовали ибупрофен.

С целью определения эффективности прямого обезболивающего действия Канефрона® Н проводили формалиновый тест: болевые реакции фиксировались немедленно и через 20 мин после внутримышечной инъекции 5 % раствора формалина. Канефрон® Н подопытным животным вводили перорально за 120 мин до инъекции формалина в дозе 6,6; 66 и 666 мг/кг.

Исследование in vitro

Определение активности внеклеточной mPGES-1: субстрат простагландина Н₂ добавляли к содержащим mPGES-1 фракциям мембран клеток A549, стимулированных интерлейкином-1β, при/вне воздействия Канефрона® Н. Содержание PGE₂ измеряли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения.

Активность рекомбинатной ЦОГ-2 оценивали при/вне воздействия Канефрона® Н путем определения содержания 12-гидроксигептадекатриеновой кислоты методом жидкостной хроматографии высокого разрешения.

Исследование секреции PGE₂: свежевыделенные моноциты человека стимулировали липополисахаридом при/вне воздействия Канефрона® Н. Уровень высвобождаемого PGE₂ измеряли методом иммуноферментного анализа.

Результаты исследования in vivo

вверх

Вследствие развития инфекционно-воспалительного процесса (индуцированный цистит, простатит) развивается болевой синдром и снижается порог болевой чувствительности у экспериментальных животных. В данном исследовании доказано, что применение Канефрона® Н даже в дозировках ниже рекомендованных (6,6 мг/кг/сут) способствует повышению болевого порога при вышеупомянутых заболеваниях (рис. 4, 5). В то же время Канефрон® Н не оказывал влияния на результаты формалинового теста, что свидетельствует об отсутствии у препарата прямого обезболивающего эффекта.

Рис. 4. Изменение болевого порога под влиянием Канефрона® Н при экспериментальном цистите. *SEM – стандартная ошибка среднего

 

Рис. 4. Изменение болевого порога под влиянием Канефрона® Н при экспериментальном цистите. *SEM – стандартная ошибка среднего

Результаты исследования in vitro

вверх

Канефрон® Н уменьшает высвобождение PGE₂ из моноцитов человека и ингибирует активность фермента mPGES-1 в концентрациях приблизительно

Рис. 5. Изменение болевого порога под влиянием Канефрона® Н при экспериментальном простатите. *SEM – стандартная ошибка среднего

 

Рис. 5. Изменение болевого порога под влиянием Канефрона® Н при экспериментальном простатите. *SEM – стандартная ошибка среднего

80 и 65 мкг/мл соответственно. При этом препарат не влияет на активность ЦОГ-2 (рис. 6).

Рис. 6. Влияние Канефрона® Н на высвобождение PGE2 и активность ферментов

 

Рис. 6. Влияние Канефрона® Н на высвобождение PGE2 и активность ферментов

Выводы

вверх

Воспаление, боль и повышение уровня простагландина Е – ключевого фактора боли воспалительного генеза – являются нераздельными признаками цистита и простатита. Поскольку по результатам формалинового теста не выявлено анальгетического эффекта Канефрона® Н, можно предположить, что нормализация болевого ответа при этих заболеваниях происходит вследствие противовоспалительного действия препарата за счет ингибирования высвобождения PGЕ₂.

Канефрон® Н блокирует mPGES-1 и проявляет способность уменьшать выраженность болевого синдрома при цистите и простатите благодаря противовоспалительному действию.

Таким образом, Канефрон® Н представляет дополнительную эффективную опцию в лечении простатита. Кроме того, вновь подтверждена эффективность этого препарата при лечении цистита.