Хронічний інфекційний уретропростатит: новий погляд на стару проблему

Сьогодні хронічний простатит залишається найбільш поширеним урологічним захворюванням серед чоловіків, яке погано піддається лікуванню. Його частота у пацієнтів віком до 50 років становить 8 %, а в більш старшій віковій групі варіюється від 30 до 70 %. За впливом на якість життя хронічний простатит можна порівняти з інфарктом міокарда, стенокардією, хворобою Крона. Все це вказує на серйозність даної медико-соціальної та економічної проблеми, а також на необхідність вибору правильної тактики ведення цієї категорії хворих. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті О. І. Летяєвої, О. А. Гізінгер, О. Р. Зіганшина, в якій представлено результати дослідження клініко-імунологічної ефективності комплексної терапії уретропростатиту на фоні хламідійно-мікоплазмової інфекції з використанням препарату Лавомакс на основі тилорону.

На частку хронічного бактеріального простатиту припадає 5-15 % від усіх випадків захворювання. Однією з причин, що сприяють підвищенню його частоти, є інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ). Це пов’язано зі зміною статевої поведінки, доступністю лікарських засобів, призначенням неадекватних і нераціональних курсів антибіотиків. Відомо, що більшість антибактеріальних препаратів погано проникають в тканини передміхурової залози, тому їх концентрація в залозі є значно нижчою, ніж у сироватці крові. Збудники ІПСШ у чоловіків уражають в першу чергу сечовипускальний канал; інфекція може поширюватися каналікулярним і лімфогенним шляхом, що найбільш ймовірно при ураженні простати. Урогенітальний хламідіоз – одне з найбільш поширених захворювань урогенітального тракту, часто має асимптомний перебіг, що призводить до пізньої діагностики і неефективного лікування. Дослідження останніх років довели роль і урогенітальних мікоплазм у розвитку запальних процесів у сечостатевій сфері.

При хронічному уретропростатиті формується вторинний імунодефіцит, що проявляється дисфункцією системного і місцевого імунітету. При хронічному простатиті порушується бар’єрна функція простати (знижується вміст цинку і лізоциму), страждають усі ланки імунітету. Відбувається зниження активності ферментів антиоксидантної системи секрету простати та інтенсифікація процесів перекисного окислення ліпідів крові, підвищення рівня інтерлейкіну (ІЛ) 1, що розглядається як додатковий критерій діагностики хронічного простатиту. Розпочавшись як інфекційно-запальний процес, надалі хронічний простатит може підтримуватися за рахунок аутоімунного запалення. Простата в разі розвитку в ній запального процесу втрачає свою захисну функцію, перетворюючись на вогнище хронічної інфекції. Це визначає необхідність раціональної імунотерапії в комплексі з антибактеріальними препаратами, що може сприяти не лише ліквідації етіологічного чинника, але й більш ефективній реабілітації хворих.

У даний час продемонстровано вирішальну роль імунної системи в патогенезі хронічних запальних захворювань урогенітального тракту. Одним із найбільш тяжких наслідків хламідійної інфекції є формування морфологічно аберантних форм збудника, що зумовлює його персистенцію. Подібні наслідки пов’язані передусім з низькою концентрацією γ-інтерферону. Гамма-інтерферон стимулює функціональну активність макрофагів, яка проявляється посиленням перетравлюючої здатності фагоцитуючих клітин і завершенням процесу фагоцитозу. У даному контексті застосування індукторів ендогенних інтерферонів, зокрема препарату Лавомакс (тилорон) виробництва компанії STADA – індуктора продукування α-, β- та γ-інтерферонів, який прямо або опосередковано впливає на всі ланки імунної системи, є необхідною умовою успішної терапії ускладненої і персистуючої хламідійної інфекції, а також запальних процесів, асоційованих з мікоплазмами. Відмінною особливістю Лавомаксу є модуляція імунної відповіді, а не її стимуляція, що дозволяє усувати дисбаланс в імунному статусі. Лавомакс відновлює порушене співвідношення CD4- і CD8-клітин, активує макрофаги, NK-клітини, підсилює неспецифічну гуморальну імунну відповідь. Одним із основних продуцентів інтерферону на фоні терапії Лавомаксом є нейтрофільні гранулоцити. Крім того, після прийому цього препарату в крові тривало підтримується його терапевтична концентрація, що запобігає повторному інфікуванню та формуванню імунологічного бар’єру. Лавомакс має також протизапальну активність, що реалізується через холінергічний протизапальний каскад, оскільки він є вибірковим частковим антагоністом α₇-нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Як індуктор холінергічного протизапального каскаду Лавомакс здатний пригнічувати синтез прозапальних цитокінів. Даний препарат у терапевтичних дозах є нетоксичним, має високу комплаєнтність, сумісний з антибіотиками та іншими засобами для лікування інфекційно-­запальних захворювань урогенітального тракту, імунологічно безпечний. Оскільки Лавомакс відрізняється високим профілем безпеки, а його ефекти добре вивчено, з 2009 р. його включено в перелік життєво важливих лікарських засобів. При цьому одним із прямих показань до призначення Лавомаксу відповідно до рекомендацій фірми-виробника є хламідійна інфекція.

Мета проведеного авторами відкритого короткочасного проспективного рандомізованого дослідження полягала у вивченні клініко-імунологічної ефективності комплексної терапії уретропростатиту на фоні хламідійно-мікоплазмової інфекції з використанням препарату Лавомакс.

Матеріали і методи дослідження

З 2007 по 2011 р. було проведено клініко-імунологічне обстеження 114 чоловіків. Середній вік учасників становив 41,2 ± 0,4 року. План дослідження відповідав положенням Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації останнього перегляду (Единбург, Шотландія, 2000; Вашингтон, США, 2002).

Критерії включення: наявність клінічної картини хронічного уретриту і простатиту, тривалість захворювання від 2 міс до 2,5 року (за анамнестичними даними), виявлення хламідій і мікоплазм, згода пацієнтів на участь у дослідженні.

Критерії виключення з дослідження: тяжкі соматичні захворювання, наявність ВІЛ-, гонококової, трихомонадної, герпетичної і цитомегаловірусної інфекцій, незгода хворих. Матеріалом для дослідження слугували зішкріб з уретри, осад першої порції сечі, секрет передміхурової залози, еякулят. Основним критерієм інфекційного процесу було виявлення патогенної мікрофлори (хламідій та мікоплазм). Всі учасники проходили обстеження, що передбачало огляд лікарем, транс­абдомінальне УЗД для визначення залишкової сечі і трансректальне УЗД простати. Лабораторні методи дослідження включали мікроскопію виділень уретри, секрету передміхурової залози, полімеразну ланцюгову реакцію на наявність збудників ІПСШ, визначення якісного і кількісного складу умовно-патогенної мікрофлори.

При обстеженні сечостатевих органів оцінювали стан зовнішніх геніталій, наявність вільних виділень, їхній колір, характер, а також стан передміхурової залози. Усім пацієнтам було проведено мікробіологічне дослідження на наявність гонококів і трихомонад. У периферичній крові визначали субпопуляції лімфоцитів, активність та інтенсивність фагоцитозу, рівні імуноглобулінів; проводили НСТ-тест (тест відновлення нітросинього тетразолію). В еякуляті оцінювали загальну кількість лейкоцитів, відсоток життє­здатних клітин, лізосомальну активність нейтрофілів, активність фагоцитозу, проводили НСТ-тест. Загальну кількість і частку життєздатних лейкоцитів визначали за допомогою трипанового синього. Здатність нейтрофілів до фагоцитозу вивчали на моделі поглинання часточок латексу. Для цього 0,2 мл суспензії цих клітин змішували з 0,02 мл зависі латексу діаметром 1,7 мкм (10 часточок в 1 мл). Дослідження внутрішньоклітинного киснезалежного метаболізму проводили з використанням НСТ-тесту. Паралельно визначали здатність нейтрофілів відповідати підвищенням метаболічної активності на стимуляцію часточками латексу. Також розраховували функціональний резерв нейтрофілів. Для встановлення числа лізосом у цитоплазмі фагоцитів використовували прижиттєве фарбування акридиновим оранжевим, яке проводили в суспензії нейтрофілів. З цією метою 0,2 мл зависі нейтрофілів у фізіологічному розчині змішували з 0,02 мл розчину акридинового оранжевого в концентрації 2 мкг/мл. Після 30-хвилинної інкубації при температурі 37 °С краплю суспензії розміщували на предметному склі, накривали покривним склом і під імерсією досліджували в потоці синьо-фіолетового світла люмінесцентного мікроскопа. Результати виражали у відсотках нейтрофілів, що містять лізосоми. Для визначення вмісту цитокінів (ІЛ-1α, ІЛ-1β, ІЛ-8, фактора некрозу пухлини α, γ-інтерферону), концентрацій IgA, IgM, IgG використовували відповідні тест-системи для імуноферментного аналізу (ТОО «Цитокин», Санкт-Петербург; ООО «Вектор-Бест», Новосибирск). Отримані результати досліджень були піддані обробці методами варіаційної статистики з обчисленням середньої арифметичної величини (М) та стандартної похибки (m). Для кожного показника перевіряли статистичну гіпотезу про нормальність розподілу даних за критеріями χ² та Колмогорова – Смірнова про рівність дисперсій. У разі нормального розподілу достовірність відмінностей середніх величин оцінювали за t-критерієм Ст’юдента. Якщо умови нормальності розподілу не виконувалися, застосовували непараметричний критерій Манна – Уїтні. Цифровий матеріал обробляли методом варіаційної статистики за допомогою пакета прикладних програм Statistica for Windows.

Хламідійна інфекція сечостатевого тракту була діагностована у вигляді моноінфекції (30,7 % випадку) та мікст-форм (69,3 %). Результати раніше проведених досліджень з даної проблеми показали, що клінічні прояви запальних захворювань, асоційованих із хламідіями та мікоплазмами, не мають патогномонічних ознак, залежать від вираженості та тривалості запалення, характеру супутньої патогенної і умовно-патогенної флори, а імунна відповідь як при моно-, так і при мікст-інфекціях має однакову спрямованість. Рандомізація на групи відбувалася наступним чином. Першу групу становили 60 чоловіків, які в комплексі лікувальних заходів, окрім антибактеріального препарату, приймали Лавомакс по 0,125 г протягом 2 днів поспіль, потім через 48 год по 0,125 г № 10. У другу групу увійшли 54 пацієнти, які отримували лікування за базисною схемою.

Учасники обох груп достовірно не розрізнялися за анамнестичними, клінічними і лабораторними показниками. Базисна терапія проводилася відповідно до методичних рекомендацій з діагностики, лікування та профілактики ІПСШ. Як антибактеріальний препарат було обрано азитроміцин по 1 г 1 раз на тиждень № 3. Крім того, хворі обох груп отримували целебрекс, фізіотерапію (низькоінтенсивне лазерне випромінювання), масаж простати. Групу порівняння становили 30 практично здорових чоловіків, відібраних під час профілактичних оглядів, віком від 27 до 43 років (середній вік 39,3 ± 0,02 року).

Результати дослідження та їх обговорення

До лікування всі пацієнти скаржились на біль в промежині, над лобком, в паховій ділянці, в зад­ньому проході, в статевому члені, яєчках; відзначали дизурію, злипання губок уретри, слизові виділення, свербіж і печіння в сечовипускальному каналі. Ці скарги зустрічалися в різному поєднанні. При огляді виявлялася помірна набряклість і гіперемія губок уретри, у 61,4 % осіб в помірній кількості мали місце слизові виділення. Залишкова сеча після акту сечовипускання була відсутня або визначалася в мінімальній кількості: до 10 мл у 50,8 % пацієнтів; 11-50 мл – у 35,1 %; 51-100 мл – у 14,1 %. В секреті простати лейкоцитоз (15,1 ± 0,2 х 10⁹/л) було виявлено у всіх хворих, помірну кількість ліпоїдних зерен – у 52,6 %, невелику кількість – у 47,3 %; відмічено значний вміст слизу, епітеліальних клітин. При трансректальному УЗД простати гіперехогенні зміни в структурі залози спостерігалися у 84,2 % осіб, мікрокальцинати – у 15,8 %. Найбільш часто мало місце чергування дрібних зон підвищеної ехогенності (ділянки фіброзу, клітинної інфільтрації) і зниженої щільності (зони запального набряку, інфільтрації та ретенційних кіст).

Ефективність терапії оцінювали за такими ознаками, як купірування болю та дизурії, поліпшення статевої функції, нормалізація клініко-лабораторних показників, зникнення інших симптомів.

Практично у всіх хворих, які отримували комплексну терапію з використанням Лавомаксу, через 2 міс відзначалося значне покращення самопочуття, відсутність больових відчуттів, усунення диз­урії. Лише у двох (3,3 %) пацієнтів збереглися симптоми дискомфорту при ерекції і помірні больові відчуття після переохолодження. У другій групі симптоми збереглися у восьми (14,8 %) чоловіків. Через місяць лікування при УЗД гіпоехогенні утворення залишалися у 5 і 11,1 % пацієнтів першої і другої груп відповідно. За допомогою полімеразної ланцюгової реакції на наявність інфекційних збудників встановлено, що комплексна терапія з додаванням Лавомаксу виявилася ефективною в 98,4 проти 90,7 % випадку у групі базисного лікування. При цьому слід зазначити, що стан хворих, в яких не вдалося досягти етіологічної вилікуваності на фоні прийому Лавомаксу, оцінювався як стабільний, скарги і клінічні прояви були відсутні.

За результатами аналізу показників системного і місцевого імунітету встановлено, що до лікування у хворих на хронічний уретропростатит в еякуляті спостерігався підвищений вміст лейкоцитів, підвищення відсотка життєздатних нейтрофілів, посилення лізосомальної активності, зростання НСТ-спонтанної та НСТ-індукованої активності нейтрофільних гранулоцитів, зниження активності та інтенсивності фагоцитозу. Після лікування у пацієнтів, які приймали Лавомакс, відзначалося зменшення числа лейкоцитів, а також нормалізація кількості життєздатних нейтрофілів. Установлено зниження лізосомальної, НСТ-спонтанної та НСТ-індукованої активності нейтрофілів. При цьому реєструвалося підвищення активності та інтенсивності фагоцитозу, збільшення функціонального резерву нейтрофілів (табл. 1).

У периферичній крові пацієнтів з хронічним уретропростатитом порівняно з групою здорових осіб спостерігалися зміни показників субпопуляційного складу лімфоцитів: були знижені вміст CD3- і CD4-клітин, імунорегуляторний індекс, підвищений рівень IgA, IgM, IgG, циркулюючих імунних комплексів. У цих хворих відзначалася підвищена НСТ-спонтанна і НСТ-індукована активність нейтрофілів при зменшенні їх функціонального резерву, а також зниження активності та інтенсивності фагоцитозу в периферичній крові. Оцінка системного імунітету у чоловіків, які отримували Лавомакс, показала, що його прийом сприяв збільшенню кількості лейкоцитів у периферичній крові, підвищенню вмісту лімфоцитів, збільшенню функціонального резерву нейтрофілів за рахунок зниження їх спонтанної активності у НСТ-тесті, підвищенню активності фагоцитозу (табл. 2). До лікування стан гуморальної ланки імунітету пацієнтів із хронічним уретропростатитом характеризувався зниженням рівня IgA, ІЛ-1α, ІЛ-1β, фактора некрозу пухлини α, що свідчить про недостатність імунно-запальної відповіді. Підвищена до початку терапії концентрація ІЛ-8 по її завершенню знизилася більш помітно в групі чоловіків, які приймали Лавомакс.

Вміст γ-інтерферону до початку лікування був знижений в обох групах, тоді як після комплексної терапії з використанням Лавомаксу достовірно підвищився (табл. 3). У групі пацієнтів, які проходили лікування без імуномодулятора, також намітилася тенденція до нормалізації імунологічних показників, однак ці зміни були достовірно менш вираженими.

На думку дослідників, прийом препарату Лавомакс за рахунок відновлення рівня ендогенних інтерферонів у крові і секретах урогенітального тракту сприяє посиленню фагоцитарної активності нейтрофілів. Це веде до утворення ними активних форм кисню, нітрилів, хлоратної кислоти, які підвищують біоцидні властивості секрету, а також до швидкої елімінації збудників під дією етіотропної терапії.

Автори дослідження дійшли висновку, що включення Лавомаксу до складу комплексної терапії хронічного уретропростатиту на фоні хламідійно-мікоплазмової інфекції приводить до нормалізації факторів місцевого протиінфекційного захисту та показників системного імунітету, сприяє клініко-етіологічній вилікуваності у 98,4 % випадку. Отримані результати свідчать про доцільність включення препарату Лавомакс в комплексну терапію пацієнтів з хронічним уретропростатитом.

За матеріалами: О. И. Летяева, О. А. Гизингер, О. Р. Зиганшин.
Хронический инфекционный уретропростатит: новый взгляд на старую проблему //
Урология. – 2012. – № 4. – С. 44-49.