Безопасное и эффективное обезболивание у пациентов с почечной коликой

Предлагаем вашему вниманию обзор двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования интернациональной группы урологов относительно выбора инициальных анальгетиков и способа их применения у пациентов, поступивших в отделение неотложной помощи по поводу почечной колики. Ученые установили, что наиболее высокими профилями эффективности и безопасности у этой категории больных обладают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) при внутримышечном введении.

Почечная колика возникает, как правило, в результате обструкции мочеточников камнями, перекрывающими отток мочи. Она характеризуется приступом острой боли в области поясницы, иррадиирующей в пах, с возможным наличием гематурии. Почечная колика считается одним из наиболее непереносимых видов боли, которую только может испытать человек. В США ежегодно регистрируется более 1 млн обращений в отделения неотложной помощи по причине почечной колики. Согласно статистическим данным Национальной службы здравоохранения Великобритании, за 2012-2013 гг. отмечено 31 тыс. случаев госпитализаций со средней продолжительностью пребывания в стационаре 1 день и финансовыми затратами на оказание медицинской помощи этой категории больных свыше 19,3 млн фунтов стерлингов. В Великобритании и США частота почечной колики возросла за последнее десятилетие более чем на 50 %. Бесспорно, возникновение мучительной боли у таких пациентов сопряжено с необходимостью использования эффективного обезболивания в максимально короткие сроки.

Наиболее часто назначаемыми анальгетиками при почечной колике являются НПВП, опиоиды и парацетамол. Выбор обезболивающего препарата осуществляется не только с учетом его эффективности, но и возможности быстрого введения. На основе результатов нескольких исследований (Tramer M. R. et al., 1998; Tuomilehto H., Kokki H., 2002; Tveita T. et al., 2008) было сделано заключение, что внутривенное введение обладает преимуществами перед внутримышечным ввиду более быстрой абсорбции действующих веществ и удобства титрования их дозировок. Наряду с этим в клинической практике широко применяются НПВП для внутримышечного введения, являющегося более простым технически. Однако их использование может быть ограничено боязнью непредсказуемого всасывания лекарственных средств и развития почечной дисфункции. В то же время после приема лекарственных средств per os эффект наступает спустя относительно длительный промежуток времени (Thomas S. H., 2013). Диклофенак, кетопрофен и кеторолак – наиболее востребованные НПВП для парентерального применения, имеющие сопоставимую эффективность и безопасность (Cohen E. et al., 1998; Forrest J. B. et al., 2002). Хотя внутривенная аналгезия часто предпочтительнее, такой путь введения опиоидов пациентам, страдающим от мучительной боли, ограничивается необходимостью обеспечения венозного доступа и документов, регулирующих отпуск наркотических анальгетиков. Кроме того, внутривенная опиоидная аналгезия связана с развитием острой респираторной депрессии и негативным воздействием на моторику органов желудочно-кишечного тракта. В экономически развитых странах отмечается растущая обеспокоенность в связи со злоупотреблением наркотическими средствами. В развивающихся странах, наоборот, такие препараты часто труднодоступны из-за бюрократических ограничений (Manjiani D. et al., 2014).

Согласно ряду исследований (Labrecque M. et al., 1994; Holdgate A., Pollock T., 2005), у пациентов с почечной коликой применение НПВП более предпочтительно, нежели опиоидов, в связи с меньшей необходимостью спасительной аналгезии и меньшим количеством побочных эффектов.

Вместе с тем результаты исследований, в которых сравнивались исходы внутримышечного введения НПВП и внутривенных инъекций опиоидов и парацетамола, не были исчерпывающими ввиду небольшого размера выборок, различий в оценке эффективности обезболивания, ненадлежащей рандомизации и маскировки как участников, так и экспертов.

Цель этого исследования заключалась в определении оптимальных инициальных анальгетиков и способа их применения у больных, поступивших в отделение неотложной помощи по поводу почечной колики.

Материалы и методы исследования

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с тремя группами участников было проведено на базе отделения неотложной помощи Хамадского многопрофильного госпиталя (Доха, Катар). Всех пациентов в возрасте 18-65 лет, доставленных в больницу с почечной коликой, обследовали на предмет соответствия критериям включения в исследование. Интенсивность боли по десятибалльной числовой ранговой шкале (Numerical Rating Scale, NRS) у них составляла ≥ 4 балла, что и являлось критерием включения. Это объяснялось тем, что парентеральную аналгезию обычно назначают лицам с умеренной или сильной болью, интенсивность которой по NRS-шкале оценивается как минимум в 4 балла. В ходе исследования мониторинг состояния пациентов осуществлялся круглосуточно 7 дней в неделю командой квалифицированных научных сотрудников.

Критериями исключения были наличие в анамнезе аллергии к любому из изучаемых препаратов, бронхиальной астмы, почечной или печеночной дисфункции/недостаточности, предыдущее участие в клинических исследованиях, беременность, боль в результате травматических повреждений (например автомобильной аварии, падений), а также использование анальгетиков за 6 ч до госпитализации. Пациенты с хроническим болевым расстройством или раком не были специально исключены из исследования.

Больных рандомизировали в соотношении 1:1:1 в группы применения диклофенака (75 мг/3 мл внутримышечно), парацетамола (1 г/100 мл внутривенное введение в течение 3-5 мин) и морфина (0,1 мг/кг внутривенные инъекции в течение 2-5 мин). Распределение видов терапии было маскированным для участников, клиницистов и остального исследовательского персонала. Внутривенный доступ был получен у всех участников, для каждого из которых был приготовлен пакет с тремя растворами: одним для внутримышечной и двумя для внутривенной инъекций. Таким образом, пациент получал инъекции одного из изучаемых анальгетиков (в зависимости от рандомизации по группам) и двух плацебо.

Дополнительное обезболивание в течение 30 мин после введения исследуемых анальгетиков не проводилось. Если участник не отмечал уменьшения боли через 30 мин, ему назначалась спасительная аналгезия морфином 3 мг внутривенно каждые 5 мин до тех пор, пока интенсивность боли по NRS-шкале не снижалась до ≤ 2 баллов или пациент отказывался от дальнейшего обезболивания.

Предполагалось, что для подтверждения диагноза все больные будут обследованы с помощью компьютерной томографии или УЗИ. Все группы пациентов получали эквивалентное лечение, за исключением изучаемых анальгетиков. После выписки из больницы им было предложено сообщать о случаях возникновения осложнений посредством 24-часовой телефонной связи или лично в отделении неотложной помощи. Кроме того, со всеми участниками связывались по телефону на 14-й день после включения в исследование, чтобы выяснить, живы ли они, и оценить частоту развития у них определенных неблагоприятных исходов, в т.ч. необходимости в диализе, осложнений после внутримышечных инъекций, желудочно-кишечного кровотечения. Также в это время им было предложено сдать дополнительный анализ крови для оценки функции почек.

Первичным исходом в исследовании было число пациентов, у которых удалось достичь значительного уменьшения боли, определяемого снижением ее интенсивности как минимум на 50 % от исходного уровня через 30 мин после введения анальгетика. Вторичными исходами являлись:

• среднее количество баллов по NRS-шкале на 30-й минуте;
• число участников, у которых интенсивность боли по NRS-шкале снизилась как минимум на 3 балла;
• потребность в спасительной аналгезии;
• число лиц с персистирующей болью (по NRS-шкале > 2 баллов) на 60-й минуте, даже после проведения спасительной аналгезии по стандартному протоколу;
• число пациентов, у которых развились побочные эффекты во время активного лечения.

Участникам исследования было предложено оценить интенсивность боли от 0 (ее отсутствие) до 10 (максимально сильная боль, которую только можно представить) баллов на 30, 60 и 90-й минутах после введения анальгетиков.

Первичные и вторичные исходы определялись с помощью intention-to-treat (ITT) анализа (в популяции всех рандомизированных подлежащих лечению пациентов с первичным клиническим диагнозом почечной колики) и per-protocol (PP) анализа (в популяции лиц, завершивших лечение в соответствии с протоколом, у которых по результатам визуализационных исследований подтверждено наличие конкрементов в мочевыводящих путях).

Непрерывные переменные были представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением (СО) или в виде медианы с межквартильным размахом (IQR), дискретные переменные – в виде процентов.

Результаты исследования

С августа 2014 по март 2015 г. авторы наблюдали 2806 пациентов с почечной коликой, из которых 1644 дали информированное согласие на участие в исследовании. Участники были рандомизированы на три группы терапии: диклофенаком (n = 547), парацетамолом (n = 548) и морфином (n = 549). Все они имели схожие исходные клинико-­демографические характеристики. Медиана возраста составляла 34,7 года (IQR 28,9-41,9). Большинство (83 %) пациентов были мужчины. Медиана исходных показателей по NRS-шкале достигала 8 (7-10) баллов. Из всех участников у 1605 (98 %) имелись заключения компьютерной томографии или УЗИ, согласно которым у 1316 (82 %) лиц обнаружены конкременты в мочевыводящих путях.

В ITT-популяции первичный исход в группе лечения диклофенаком был достигнут у 371 (68 %) пациента, парацетамолом – у 364 (66 %), морфином – у 335 (61 %) лиц со статистически значимой разницей между этими показателями в трех группах (p = 0,041). По сравнению с морфином диклофенак был достоверно более эффективным в достижении первичного исхода (отношение шансов [ОШ] 1,35; 95 % доверительный интервал [ДИ]: 1,05-1,73; р = 0,0187). В то же время никакого различия в эффективности внутривенного введения морфина и парацетамола обнаружено не было (ОШ 1,26; 95 % ДИ: 0,99-1,62; р = 0,0629) (табл. 1).

Рисунок. Количество больных с конкрементами в мочеточниках, у которых не удалось достичь существенного снижения интенсивности боли (≥ 50 % от исходного уровня)

 

Рисунок. Количество больных с конкрементами в мочеточниках, у которых не удалось достичь существенного снижения интенсивности боли (≥ 50 % от исходного уровня)

В PP-популяции, т.е. у лиц с конкрементами в мочеточниках по результатам визуализационных исследований, первичный исход был достигнут в группе диклофенака у 303 (69 %) больных, парацетамола – у 295 (68 %), морфина – у 266 (60 %) лиц (рис.). Отмечена статистически значимая разница между этими показателями в трех группах (p = 0,009). У пациентов с конкрементами в мочеточниках обезболивание диклофенаком (ОШ 1,49; 95 % ДИ: 1,12-1,97; р = 0,0046) и парацетамолом (ОШ 1,40; 95 % ДИ: 1,06-1,85; р = 0,0166) по сравнению с морфином было значительно более эффективным (чаще достигался первичный исход) (табл. 2).

Среднее количество баллов по NRS-шкале на 30-й минуте после введения обезболивающих средств было наибольшим в группе морфина и наименьшим в группе диклофенака. При этом наблюдались статистически значимые различия этих показателей в трех группах как в РР- (р = 0,0016), так и в ITT-популяции (р = 0,0049) (табл. 1, 2). Через 30 мин после инъекции 1325 (81 %) больных отметили снижение интенсивности боли по NRS-шкале как минимум на 3 балла от исходного уровня со статистически значимой разницей между тремя группами при РР-анализе (p = 0,049). Достичь этого вторичного исхода удалось большему количеству пациентов из группы диклофенака по сравнению с группой применения морфина – у 367 (84 %) и 345 (78 %) лиц соответственно (р = 0,026).

Спасительная аналгезия потребовалась значительно большему числу пациентов, которым вводили морфин, нежели диклофенак (23 против 12 %; ОШ 2,31; 95 % ДИ: 1,65-3,22; р < 0,0001) и парацетамол (23 против 20 %; ОШ 1,96; 95 % ДИ: 1,40-2,75; р < 0,0001). Эти различия были статистически значимыми в трех группах при РР-анализе (p < 0,0001) и ITT-анализе (р < 0,0001).

Через 60 мин после аналгезии число участников с персистирующей болью (по NRS-шкале > 2 баллов) и потребностью в спасительном обезболивании было наименьшим в группе диклофенака, затем парацетамола и наибольшим в группе морфина со статистически значимыми различиями между группами при ITT-анализе (р < 0,0001). Побочные эффекты значительно реже регистрировались на фоне терапии диклофенаком (ОШ 0,31; 95 % ДИ: 0,12-0,78; р = 0,0088) и парацетамолом (ОШ 0,36; 95 % ДИ: 0,15-0,87; р = 0,0175) по сравнению с инъекциями морфина.

На 14-й день после включения в исследование посредством телефонной связи с 1503 (91 %) пациентами установлено, что 703 (47 %) из них в течение 3-й недели от начала лечения сдали анализ на определение концентрации креатинина в сыворотке крови. По его результатам у 25 обследованных диагностированы повышенные сывороточные уровни креатинина: у 11 лиц в группе диклофенака, у восьми – морфина и у шести пациентов из группы парацетамола. Однако у всех этих участников концентрация креатинина нормализовалась к 4-й неделе исследования. Ни в одной из групп не зарегистрировано случаев потребности в диализе, смерти, госпитализации по поводу желудочно-кишечного кровотечения, а также развития осложнений после внутримышечных инъекций в течение 2 нед наблюдения.

Обсуждение результатов

В этом исследовании было установлено, что внутримышечное введение диклофенака обеспечивает устойчивое купирование болевого синдрома при почечной колике и обладает более высокими профилями эффективности и безопасности по сравнению с внутривенными инъекциями морфина. У больных с наличием конкрементов в мочеточниках по результатам визуализационной диагностики внутривенное введение парацетамола сопровождалось более выраженным аналгетическим действием и меньшим количеством побочных эффектов, чем морфина. Полученные результаты противоречат традиционным представлениям клиницистов о том, что с помощью внутривенной аналгезии достигается более быстрый и выраженный обезболивающий эффект, особенно при использовании наркотических средств.

У пациентов группы внутримышечного применения диклофенака наблюдался более длительный обезболивающий эффект, что проявлялось значительно меньшей потребностью в спасительной аналгезии. Случаев возможного развития осложнений после однократной внутримышечной инъекции диклофенака, включая почечную недостаточность, желудочно-кишечное кровотечение и постинъекционный абсцесс (Hindle A., Spedding R., 2003), в этом исследовании зафиксировано не было. Установлено, что внутримышечное введение НПВП является безопасным для больных с почечной коликой, даже в ITT-популяции, в которой первичный диагноз был поставлен на основе клинических данных без учета результатов визуализационных методов. Это обстоятельство имеет большое значение в ситуации, когда пациент поступает в отделение неотложной помощи с сильной болью и нуждается в обезболивании до выполнения инструментальной диагностики.

Вывод о том, что диклофенак более эффективно, чем морфин, купирует болевой синдром, в этом и других исследованиях (Holdgate A., Pollock T., 2005; Ay M. O. et al., 2014; Kaynar M. et al., 2015) указывает на то, что НПВП следует рассматривать в качестве препаратов первой линии терапии почечной колики. Разница исходов терапии диклофенаком и парацетамолом была статистически значимой, хотя и небольшой по величине. Мнение о том, что действие парацетамола по меньшей мере эквивалентно таковому морфина, согласуется с результатами других исследований (Bektas F. et al., 2009; Serinken M. et al., 2012; Masoumi K. et al., 2014).

Показатели частоты острых побочных эффектов (3 %) и необходимости в спасительной аналгезии (23 %) у лиц, получавших морфин, в этом исследовании были ниже, чем приведенные другими учеными (Safdar B. et al., 2006; Bektas F. et al., 2009; Serinken M. et al., 2012). Это может быть связано с тем, что участниками данного исследования были преимущественно мужчины молодого возраста, которые в большинстве своем не страдали такими хроническими заболеваниями, как артериальная гипертензия и сахарный диабет. На фоне терапии НПВП были зарегистрированы единичные случаи осложнений, число которых в сравнении с глобальным применением диклофенака в клинической практике представляет собой небольшую долю (возникают у < 2 пациентов на 1 млн доз). В этом исследовании среди 1644 участников серьезных осложнений, в т.ч. пост­инъекционного некроза/абсцесса, желудочно-кишечного кровотечения, потребности в диализе или летального исхода, отмечено не было.

Это исследование имеет некоторые ограничения, в т.ч. включение пациентов из одной больницы, в основном молодых и здоровых мужчин. Однако выбранный медицинский центр – это учреждение, оказывающее первичную медико-санитарную помощь всему населению страны, по отношению к которому изучаемая выборка является репрезентативной. Кроме того, имеет место общность многих эпидемиологических характеристик патологии у участников этого исследования и исследований, проведенных в других странах. В соответствии с данными S. A. Strope et al. (2010), K. Sakhaee et al. (2012), F. Ahmad et al. (2015) почечная колика чаще встречается в возрастной группе 30-60 лет с соотношением мужчин к женщинам от 3:1 до 6:1.

Полученные результаты не могут быть экстраполированы на беременных женщин, пожилых людей, пациентов с диагностированными заболеваниями почек и печени, бронхиальной астмой, которые были исключены из исследования.

Среди сильных сторон этого исследования необходимо отметить, что оно является крупнейшим исследованием по изучению исходов экстренной аналгезии у пациентов с почечной коликой и предоставляет доказательные данные достаточной силы, демонстрирующие превосходство одной схемы терапии над другой.

Выводы

Авторы исследования пришли к выводу, что внутримышечное введение НПВП обеспечивает наиболее быстрый и стойкий обезболивающий эффект и может быть безопасно использовано в качестве первой линии терапии почечной колики у больных, поступивших в отделение неотложной помощи с этим диагнозом.

Обзор подготовила Марина Малей

По материалам: S. A. Pathan et al. Delivering safe and effective analgesia for management of renal colic in the emergency department: a double-blind, multigroup, randomised controlled trial.Lancet 2016; 387: 1999-2007.